HADHSC Inibidores

Os inibidores comuns da HADHSC incluem, entre outros, o sal de sódio (+)-Etomoxir CAS 828934-41-4, o maleato de rac-perexilina CAS 6724-53-4, a 4-hidroxi-L-fenilglicina CAS 32462-30-9, o meldonium CAS 76144-81-5 e o dicloridrato de trimetazidina CAS 13171-25-0.

Os inibidores químicos da hidroxiacil-CoA desidrogenase (HADHSC) funcionam interferindo com a via mitocondrial de oxidação dos ácidos gordos, na qual a HADHSC é uma enzima-chave. O etomoxir e a perhexilina têm como alvo enzimas a montante da HADHSC, como a carnitina palmitoiltransferase 1 (CPT1) e a carnitina O-palmitoiltransferase (CPT), respetivamente, que são essenciais para o transporte de ácidos gordos de cadeia longa para a mitocôndria. Ao inibir estes transportadores, reduzem a disponibilidade de substratos de acil-CoA gordos necessários para que a HADHSC desempenhe o seu papel enzimático na β-oxidação. A oxfenicina actua de forma semelhante ao inibir a carnitina O-acetiltransferase, reduzindo assim os níveis de acetil-CoA, um substrato na oxidação dos ácidos gordos, e limitando indiretamente a atividade da HADHSC. A trimetazidina inibe a 3-cetoacil CoA tiolase de cadeia longa, que está envolvida no passo final da β-oxidação, diminuindo efetivamente a produção de substratos para a HADHSC, contribuindo para a sua inibição.

Além disso, os moduladores metabólicos, como o malonato, podem aumentar a relação NADH/NAD+ através da inibição da succinato desidrogenase no ciclo do ácido tricarboxílico (TCA). Esta alteração pode inibir a HADHSC, que depende do equilíbrio NAD+/NADH para a sua atividade de desidrogenase. O mildronato reduz a biossíntese de carnitina, prejudicando o transporte de ácidos gordos para as mitocôndrias, o que diminui indiretamente a atividade da HADHSC. A ranolazina e o metoprolol inibem indiretamente a HADHSC ao reduzirem a taxa de oxidação dos ácidos gordos, enquanto a lovastatina afecta indiretamente a enzima ao diminuir a produção de intermediários para a síntese de ácidos gordos. O fenofibrato ativa o PPARα, que pode alterar a expressão de genes relacionados com o metabolismo dos ácidos gordos, afectando indiretamente a atividade da HADHSC ao reduzir a disponibilidade de substrato. Por último, o difenileneiodónio e o ribosídeo de nicotinamida interferem no transporte de electrões e no equilíbrio NAD+/NADH, o que pode levar à inibição funcional da HADHSC através da alteração da disponibilidade de cofactores e da inibição de produtos.