Inhibiteurs CPN reg

L'alsterpaullone inhibe les kinases dépendantes des cyclines (CDK), qui sont vitales pour la régulation du cycle cellulaire. En inhibant les CDK, ce produit chimique peut perturber le cycle cellulaire et donc inhiber la fonction de la CPN reg, qui est impliquée dans la régulation du repliement des protéines pendant la réponse au stress cellulaire qui accompagne souvent la progression du cycle cellulaire.

La thapsigargin inhibe la Ca2+-ATPase du sarco/réticulum endoplasmique (SERCA), ce qui entraîne l'épuisement des réserves de calcium dans le réticulum endoplasmique (RE). Le CPN reg, un chaperon, est sensible aux niveaux de calcium dans le RE, et la perturbation de l'homéostasie du calcium peut inhiber ses fonctions de repliement des protéines et de réponse au stress, car ces processus sont dépendants du calcium.

La tunicamycine inhibe la glycosylation liée à l'azote dans le RE. Étant donné que le CPN reg est impliqué dans le repliement des glycoprotéines, l'inhibition de la glycosylation peut conduire à une accumulation de protéines mal repliées, ce qui peut submerger les fonctions du CPN reg et inhiber son activité de chaperon en augmentant la demande au-delà de sa capacité fonctionnelle.

L'eeyarestatin I inhibe l'ATPase p97 et les enzymes de déubiquitinisation associées, qui sont impliquées dans la voie de dégradation associée au réticulum endoplasmique (ERAD). Le CPN reg fonctionne en conjonction avec la voie ERAD pour replier ou dégrader les protéines mal repliées. L'inhibition de cette voie peut entraîner une surcharge de protéines mal repliées que le CPN reg ne peut pas gérer, ce qui inhibe sa fonction.

Le bortézomib inhibe le protéasome 26S, qui est responsable de la dégradation des protéines ubiquitinées. L'accumulation de protéines ubiquitinées due à l'inhibition du protéasome peut indirectement inhiber le CPN reg en dépassant sa capacité à aider au repliement des protéines, ce qui entraîne une augmentation de la charge de mauvais repliement des protéines à l'intérieur de la cellule.

Le MG-132 est un autre inhibiteur du protéasome qui, en bloquant la dégradation des protéines ubiquitinées, peut entraîner une accumulation de protéines mal repliées ou endommagées dans la cellule. Cette accumulation inhibe indirectement le CPN reg en augmentant la charge de travail de la machinerie de repliement des protéines, ce qui risque de dépasser la capacité fonctionnelle du CPN reg.

L'acide cyclopiazonique est un inhibiteur de la pompe SERCA, comme la thapsigargin, et perturbe l'homéostasie du calcium dans le RE. L'inhibition de la régulation du calcium peut affecter la capacité du CPN reg à plier correctement les protéines en modifiant l'environnement chaperon dépendant du calcium dans lequel le CPN reg fonctionne, ce qui entraîne une inhibition fonctionnelle.

Le salubrinal inhibe sélectivement la déphosphorylation du facteur 2 alpha d'initiation de la traduction eucaryote (eIF2α). L'eIF2α phosphorylé est une réponse au stress du RE, que le CPN reg contribue à atténuer en chaperonnant les protéines mal repliées. En empêchant la déphosphorylation de l'eIF2α, Salubrinal peut entraîner une suractivation de la réponse au stress, ce qui risque de surcharger la capacité de chaperonnage de CPN reg.

Le guanabenz, comme le salubrinal, prolonge également la phosphorylation de l'eIF2α, qui est impliquée dans la réponse aux protéines non pliées (UPR). Les fonctions du CPN reg font partie de l'UPR, et son inhibition peut se produire par l'activation constante et l'écrasement de la voie UPR, ce qui peut entraîner un excès de protéines mal repliées que le CPN reg est incapable de gérer.

La pifithrine-μ inhibe la fonction de la protéine de choc thermique 70 (HSP70), qui agit en synergie avec la CPN reg dans le repliement des protéines et la réponse au stress. L'inhibition de la HSP70 peut indirectement conduire à l'inhibition de la CPN reg en augmentant le pool de protéines mal repliées et en dépassant la capacité fonctionnelle de la CPN reg au sein du réseau de chaperons.