UGT2B1 Inhibitoren

Gängige UGT2B1 Inhibitors sind unter underem Probenecid CAS 57-66-9, Niflumic acid CAS 4394-00-7, Valproic Acid CAS 99-66-1, Atazanavir CAS 198904-31-3 und Gemfibrozil CAS 25812-30-0.

Chemische Inhibitoren von UGT2B1 nutzen verschiedene Mechanismen, um die Funktion des Enzyms zu behindern. Probenecid zum Beispiel konkurriert aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit Harnsäure mit den natürlichen Substraten von UGT2B1, blockiert effektiv das aktive Zentrum des Enzyms und verhindert die Substratbindung. In ähnlicher Weise hemmen sowohl Niflumsäure als auch Gemfibrozil UGT2B1 durch direkte Konkurrenz am aktiven Zentrum, wodurch der Glucuronidierungsprozess, den UGT2B1 für andere Substrate ermöglicht, behindert wird. Valproinsäure wirkt in einzigartiger Weise sowohl als Substrat als auch als Inhibitor; sie kann UGT2B1 sättigen, was zu einer Substrathemmung führt, bei der die Aktivität des Enzyms aufgrund der hohen Konzentration des Inhibitors selbst begrenzt ist. Atazanavir reduziert die Aktivität des Enzyms, indem es das aktive Zentrum besetzt, was die Glucuronidierungsrate von Medikamenten, die durch UGT2B1 metabolisiert werden, verringert. Fluconazol und Ketoconazol hemmen UGT2B1 durch direkte Bindung, die die Konformation des Enzyms verändern bzw. den Zugang zum Substrat blockieren kann.

Darüber hinaus hemmen Sorafenib und Indomethacin UGT2B1 durch kompetitive Hemmung, wobei sie anstelle der natürlichen Substrate an das aktive Zentrum des Enzyms binden und so die üblichen Stoffwechselprozesse verhindern. Chrysin bildet einen Komplex mit UGT2B1, der die normale Interaktion zwischen dem Enzym und seinen Substraten unterbricht, was zu einer Abnahme der Glucuronidierungsaktivität führt. Isoniazid interagiert direkt mit dem aktiven Zentrum von UGT2B1, was zu einer verminderten Glucuronidierungskapazität des Enzyms führt. Mefenaminsäure schließlich dient als kompetitiver Inhibitor, indem sie die Substratbindungsregion von UGT2B1 besetzt, was den Substraten den Zugang zu der für ihren Metabolismus erforderlichen Stelle versperrt und dadurch die Funktion des Enzyms hemmt. Jede dieser Chemikalien zielt auf die enzymatische Aktivität von UGT2B1 ab, was zu einer Verringerung der Fähigkeit des Enzyms führt, seine Substrate über den Glucuronidierungsweg zu verarbeiten.