UGT2B1 Inibitori

I comuni inibitori di UGT2B1 includono, ma non solo, il Probenecid CAS 57-66-9, l'acido niflumico CAS 4394-00-7, l'acido valproico CAS 99-66-1, l'Atazanavir CAS 198904-31-3 e il Gemfibrozil CAS 25812-30-0.

Gli inibitori chimici di UGT2B1 utilizzano diversi meccanismi per ostacolare la funzione dell'enzima. Il probenecid, ad esempio, compete con i substrati naturali dell'UGT2B1 grazie alla sua somiglianza strutturale con l'acido urico, bloccando di fatto il sito attivo dell'enzima e impedendo il legame con il substrato. Analogamente, l'acido niflumico e il gemfibrozil inibiscono entrambi l'UGT2B1 per competizione diretta sul sito attivo, ostacolando il processo di glucuronidazione che l'UGT2B1 facilita per altri substrati. L'acido valproico agisce in modo unico sia come substrato che come inibitore; può saturare UGT2B1, portando a un'inibizione del substrato in cui l'attività dell'enzima è limitata a causa dell'elevata concentrazione dell'inibitore stesso. L'atazanavir riduce l'attività dell'enzima occupando il sito attivo e diminuendo il tasso di glucuronidazione dei farmaci metabolizzati dall'UGT2B1. Il fluconazolo e il ketoconazolo inibiscono l'UGT2B1 attraverso un legame diretto, che può alterare la conformazione dell'enzima o bloccare l'accesso al substrato, rispettivamente.

Inoltre, il sorafenib e l'indometacina inibiscono l'UGT2B1 attraverso un'inibizione competitiva, in cui si legano al sito attivo dell'enzima al posto dei substrati naturali, impedendo così i normali processi metabolici. La crisina forma un complesso con l'UGT2B1, che interrompe la normale interazione tra l'enzima e i suoi substrati, portando a una diminuzione dell'attività di glucuronidazione. L'isoniazide interagisce direttamente con il sito attivo di UGT2B1, con conseguente diminuzione della capacità di glucuronidazione dell'enzima. Infine, l'acido mefenamico funge da inibitore competitivo occupando la regione di legame del substrato di UGT2B1, che blocca l'accesso dei substrati al sito necessario per il loro metabolismo e quindi inibisce la funzione dell'enzima. Ciascuna di queste sostanze chimiche ha come bersaglio l'attività enzimatica di UGT2B1, con conseguente riduzione della capacità dell'enzima di elaborare i suoi substrati attraverso la via della glucuronidazione.