GATC Inhibidores

Los inhibidores comunes de GATC incluyen, pero no se limitan a Metotrexato CAS 59-05-2, 5-Azacitidina CAS 320-67-2, 5-Aza-2′-Deoxicitidina CAS 2353-33-5, Zebularina CAS 3690-10-6 y RG 108 CAS 48208-26-0.

Los inhibidores químicos del GATC pueden impedir su función a través de diversos mecanismos que implican interferencias con los procesos de síntesis y metilación del ADN. El metotrexato se dirige directamente a la vía de síntesis de la timidina mediante la inhibición competitiva de la dihidrofolato reductasa (DHFR), que es vital para la síntesis del ADN, limitando así la disponibilidad de timidina trifosfato (TTP), un sustrato necesario para la replicación del ADN y, posteriormente, para la actividad de metilación de la GATC. Del mismo modo, la 5-azacitidina y la decitabina actúan como análogos de nucleósidos que se incorporan al ADN y al ARN. Estos compuestos inhiben las metiltransferasas de ADN, reduciendo así la metilación del ADN, que es crucial para la función de GATC. Al alterar los patrones normales de metilación, se inhibe la capacidad del GATC para interactuar con el ADN y ejercer sus efectos de metilación.

La cebularina y el RG108, ambos inhibidores de la metiltransferasa del ADN, impiden la metilación del ADN, creando un paisaje de metilación anormal en el que el GATC no puede desempeñar su función normal en la metilación del ADN. La SGI-1027 también inhibe las metiltransferasas del ADN, lo que disminuye la metilación de la que depende la GATC para su actividad. La procaína y la hidralazina, aunque no son específicas de ninguna metiltransferasa del ADN, reducen la metilación general del ADN, lo que conduciría a una disminución de la actividad de metilación funcional de la GATC. El galato de epigalocatequina obstaculiza aún más las metiltransferasas de ADN, lo que provoca la inhibición de la GATC al disminuir los sustratos de ADN metilado necesarios para su acción. La capacidad del disulfiram para quelar el cobre, un cofactor esencial para muchas enzimas, puede interferir con la actividad catalítica de la GATC que requiere iones metálicos. La mitramicina A se une preferentemente a las secuencias ricas en GC del ADN, lo que impide que las proteínas, incluida la GATC, accedan a sus dianas de ADN, inhibiendo así su actividad. Por último, la citarabina, un nucleósido análogo de la citidina, se incorpora al ADN e interrumpe las ADN polimerasas. Esta alteración de la replicación del ADN puede inhibir el GATC al impedir la progresión normal de las horquillas de replicación en las que el GATC estaría normalmente activo, dificultando así su capacidad para participar en la metilación del ADN.