DNA pol ζ Inibidores

Os inibidores comuns da DNA pol ζ incluem, entre outros, a afidicolina CAS 38966-21-1, o etoposido (VP-16) CAS 33419-42-0, a camptotecina CAS 7689-03-4, a cisplatina CAS 15663-27-1 e a hidroxiureia CAS 127-07-1.

Os inibidores da DNA pol ζ englobam uma gama diversificada de compostos químicos que interagem com as vias celulares para modular a atividade da DNA polimerase zeta (pol ζ). As classes químicas destes inibidores não estão unificadas sob um mecanismo de ação singular devido à natureza indireta dos seus efeitos na pol ζ. No entanto, partilham um fio condutor na sua capacidade de influenciar a síntese de ADN e os processos de reparação no interior da célula. Os inibidores, como a afidicolina, a hidroxiureia e o 5-fluorouracilo, funcionam principalmente através da perturbação dos pools de nucleótidos ou da mimetização de nucleótidos, desafiando assim a fidelidade e a função das polimerases do ADN, incluindo a pol ζ, durante a replicação do ADN e a síntese de translesões. A afidicolina, por exemplo, impede as polimerases de ADN α e δ, que são cruciais para a síntese normal de ADN, afectando subsequentemente o papel da pol ζ no contorno de lesões durante o stress de replicação.

Outros compostos, como o etoposido, a camptotecina e a cisplatina, actuam induzindo danos no ADN, o que pode aumentar a necessidade da atividade de síntese de translesões da pol ζ, uma vez que esta enzima é especializada na replicação através do ADN danificado. A cisplatina, em particular, cria ligações cruzadas no ADN que bloqueiam as forquilhas de replicação, necessitando do recrutamento de polimerases de síntese de translesões para resolver estas barreiras. No contexto da resposta aos danos no ADN, inibidores como o olaparib, o mirin e o VE-821 perturbam a maquinaria de reparação celular, inibindo enzimas como a PARP, o complexo Mre11-Rad50-Nbs1 e a quinase ATR. Esta perturbação pode exigir indiretamente o envolvimento da pol ζ para contornar os danos acumulados no ADN que estas vias inibidas normalmente resolveriam. Compostos como a N-etilmaleimida e a UCN-01 exibem os seus efeitos moduladores alterando as actividades enzimáticas através de modificações covalentes de resíduos-chave ou visando amplamente as proteínas cinases que sinalizam para a reparação e síntese do ADN, tendo assim a capacidade de alterar a atividade da pol ζ nesses contextos.