XBP-1 Aktivatoren

Gängige XBP-1 Activators sind unter underem Thapsigargin CAS 67526-95-8, Tunicamycin CAS 11089-65-9, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Brefeldin A CAS 20350-15-6 und Tauroursodeoxycholic Acid, Sodium Salt CAS 14605-22-2.

XBP-1-Aktivatoren wirken in erster Linie durch die Initiierung oder Modulation von Stresswegen im endoplasmatischen Retikulum (ER). XBP-1 wird vor allem durch die Reaktion auf ungefaltete Proteine (unfolded protein response, UPR) aktiviert, einem zellulären Abwehrmechanismus gegen die Ansammlung fehlgefalteter Proteine im ER. Verbindungen wie Thapsigargin, Tunicamycin und DTT können direkt ER-Stress verursachen, indem sie die Kalziumhomöostase stören, die N-gebundene Glykosylierung hemmen oder Disulfidbindungen aufbrechen. Diese Prozesse gipfeln in der Aktivierung von XBP-1 als Reaktion auf die Milderung des Stresses. Proteasominhibitoren wie MG132 und ER-Trafficking-Störer wie Brefeldin A induzieren ebenfalls ER-Stress und aktivieren damit XBP-1. Betulinsäure und Valproinsäure wirken in ähnlicher Weise, indem sie ER-Stress auslösen und indirekt eine Aktivierung von XBP-1 bewirken.

Umgekehrt wirken bestimmte Chemikalien wie Tauroursodeoxycholsäure und Natrium-4-phenylbutyrat, indem sie den ER-Stress abmildern, aber dennoch die XBP-1-Aktivität erhöhen. Sie bringen indirekt das Gleichgewicht zugunsten des aktiven XBP-1 ins Wanken, indem sie die Faktoren abschwächen, die seine Aktivierung hemmen würden. AICAR, ein AMPK-Aktivator, kann die XBP-1-Aktivierung unter metabolischen Stressbedingungen beeinflussen. Salubrinal und Eeyarestatin I haben eine speziellere Rolle, wobei ersteres die Dephosphorylierung von eIF2α und letzteres den ER-assoziierten Abbau hemmt. Beide Prozesse verstärken den ER-Stress, was zu einer erhöhten XBP-1-Aktivierung führt. Insgesamt stellen die XBP-1-Aktivatoren eine chemisch vielfältige Gruppe dar, die durch ihren gemeinsamen Endpunkt vereint ist: die Aktivierung von XBP-1 über verschiedene Mechanismen, die sich um die ER-Stress-Signalwege drehen.