TRAP-γ Aktivatoren

Gängige TRAP-γ Activators sind unter underem Tunicamycin CAS 11089-65-9, Thapsigargin CAS 67526-95-8, Brefeldin A CAS 20350-15-6, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 und eIF4E/eIF4G Interaction Inhibitor, 4EGI-1 CAS 315706-13-9.

TRAP-γ-Aktivatoren als chemische Klasse umfassen vor allem Substanzen, die ER-Stress und die Aktivierung der ungefalteten Proteinreaktion (UPR) auslösen. Diese Substanzen, darunter Tunicamycin, Thapsigargin, Brefeldin A und Dithiothreitol (DTT), vermitteln ihre Wirkung auf TRAP-γ indirekt, indem sie die ER-Umgebung verändern und den Bedarf an Proteintranslokation erhöhen, ein Prozess, an dem TRAP-γ entscheidend beteiligt ist. Tunicamycin beispielsweise hemmt die N-gebundene Glykosylierung, was zu einer Anhäufung fehlgefalteter Proteine im ER führt und anschließend die UPR auslöst. Ein ähnlicher Effekt ist bei DTT zu beobachten, das Disulfidbindungen reduziert, was zu einer Fehlfaltung von Proteinen und einer Aktivierung der UPR führt. Sowohl Thapsigargin als auch Brefeldin A hingegen stören die Kalziumhomöostase des ER, ein weiterer wichtiger Auslöser für die UPR. Thapsigargin hemmt die Ca2+-ATPase des sarko-endoplasmatischen Retikulums, was zu einer Entleerung der Kalziumvorräte im ER führt, während Brefeldin A den Transport zwischen dem ER und dem Golgi-Apparat unterbricht, was zu einer Anhäufung von Proteinen führt und den Bedarf an deren Verlagerung erhöht.

Darüber hinaus können Verbindungen wie MG132, Eeyarestatin I, Cyclopiazonsäure, A23187 (Calcimycin), Valinomycin, Azetidin-2-carbonsäure, 2-Deoxy-D-Glucose und Homocystein ebenfalls als TRAP-γ-Aktivatoren wirken, indem sie ER-Stress verursachen und die UPR hervorrufen. So führen beispielsweise MG132 und Eeyarestatin I beide zu einer Proteinakkumulation, wodurch die Nachfrage nach der Rolle von TRAP-γ bei der Proteintranslokation steigt. Cyclopiazonsäure, A23187 und Valinomycin stören die Ionenhomöostase, eine weitere Ursache für ER-Stress, während Azetidin-2-carbonsäure und 2-Deoxy-D-Glukose zu Proteinfehlfaltung bzw. zur Hemmung der Glykolyse führen. Auch Homocystein löst ER-Stress aus und erhöht den Bedarf an TRAP-γ. Es wird daher davon ausgegangen, dass diese Chemikalien die TRAP-γ-Aktivität indirekt über ihre Auswirkungen auf die ER-Funktion und die UPR modulieren, wodurch die zentrale Rolle des Proteins bei der Aufrechterhaltung der zellulären Proteinhomöostase hervorgehoben wird.