Spi14 Aktivatoren

Gängige Spi14 Activators sind unter underem PMA CAS 16561-29-8, Calyculin A CAS 101932-71-2, Okadaic Acid CAS 78111-17-8, Thapsigargin CAS 67526-95-8 und Forskolin CAS 66575-29-9.

Chemische Aktivatoren von Spi14 umfassen eine Vielzahl von Verbindungen, die eine Kaskade von Ereignissen in Gang setzen, die zur Aktivierung dieses Proteins führen. Phorbol 12-Myristat 13-Acetat (PMA) beispielsweise wirkt direkt auf die Proteinkinase C (PKC), die ihrerseits Spi14 phosphorylieren kann, wodurch seine proteasehemmende Funktion verstärkt wird. Ähnlich wirken Calyculin A und Okadainsäure als Inhibitoren der Proteinphosphatasen 1 und 2A. Die Hemmung dieser Phosphatasen verhindert die Dephosphorylierung von Proteinen und hält Spi14 in einem phosphorylierten und damit aktiven Zustand. Substanzen wie Forskolin und Epinephrin stimulieren die Adenylatzyklase, was zu einem Anstieg des zyklischen AMP-Spiegels (cAMP) in der Zelle führt. Das erhöhte cAMP aktiviert dann die Proteinkinase A (PKA), die Spi14 phosphorylieren kann. Dibutyryl-cAMP und 8-Br-cAMP, beides cAMP-Analoga, umgehen die Zellmembranrezeptoren und aktivieren direkt PKA, die dann Spi14 phosphoryliert und aktiviert.

Zusätzlich zu diesen Mechanismen spielen auch Wirkstoffe, die den Kalziumspiegel in den Zellen beeinflussen, eine Rolle bei der Aktivierung von Spi14. Thapsigargin bewirkt durch Hemmung der sarkoplasmatischen/endoplasmatischen Retikulum-Ca2+-ATPase (SERCA) einen Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration, was wiederum kalziumabhängige Kinasen aktiviert, die Spi14 phosphorylieren können. Ionomycin, das als Kalziumionophor wirkt, erhöht das intrazelluläre Kalzium, was ebenfalls zur Aktivierung von kalziumabhängigen Kinasen führt, die dann Spi14 aktivieren. Der Kalziumionophor A23187 erhöht ebenfalls das intrazelluläre Kalzium, was ebenfalls zur Aktivierung von Spi14 führt. Isoproterenol schließlich, eine weitere Verbindung, die auf die beta-adrenergen Rezeptoren wirkt, erhöht cAMP und aktiviert PKA, was zur Phosphorylierung von Spi14 führt. Anisomycin ist zwar in erster Linie als Proteinsyntheseinhibitor bekannt, aktiviert aber auch stressaktivierte Proteinkinasen, die Spi14 phosphorylieren und aktivieren können. Diese verschiedenen chemischen Aktivatoren nutzen unterschiedliche Wege, aber sie konvergieren auf den gemeinsamen Endpunkt der Spi14-Aktivierung durch Phosphorylierung.