Nef Inhibitoren

Gängige Nef Inhibitors sind unter underem Curcumin CAS 458-37-7, BAY 11-7082 CAS 19542-67-7, Chloroquine CAS 54-05-7, PD 98059 CAS 167869-21-8 und Cyclosporin A CAS 59865-13-3.

Chemische Hemmstoffe von Nef können ihre Wirkung über verschiedene biochemische und zelluläre Wege entfalten. Curcumin bindet direkt an Nef und stört dessen Fähigkeit, mit Proteinen der Wirtszelle zu interagieren, die für die Pathogenität von HIV-1 entscheidend sind. Indem es diese Interaktionen physisch behindert, hemmt Curcumin die Funktion von Nef. In ähnlicher Weise zielt Bay 11-7082 auf den NF-κB-Signalweg ab, eine Signalkaskade, die Nef nutzt, um die HIV-Replikation und die Umgehung des Immunsystems zu fördern. Durch die Hemmung von NF-κB schränkt Bay 11-7082 den pathogenen Einfluss von Nef ein. Chloroquin wirkt, indem es den endosomalen pH-Wert erhöht, was den Transport und die anschließende Aktivität von Nef innerhalb der Zelle behindert und seine Fähigkeit, das Immunsystem zu umgehen, wirksam einschränkt. PD 98059 und U0126 hemmen beide MEK1/2, die nachgeschaltete Komponenten von Signalwegen sind, die Nef zur Steigerung der HIV-Infektiosität nutzen kann. Ihre Hemmung von MEK blockiert folglich die Signalwege, die Nef normalerweise manipulieren würde.

Cyclosporin A hemmt Calcineurin und wirkt sich damit auf die T-Zell-Aktivierung und die Apoptosewege aus, die Nef zur Unterstützung der viralen Replikation und Persistenz modifiziert. GW5074, ein c-Raf-Kinase-Inhibitor, unterbricht die nachgeschalteten Signalwege, die Nef nutzt, um MHC-I-Moleküle herunterzumodulieren, die für die Erkennung infizierter Zellen durch das Immunsystem entscheidend sind. Die Hemmung durch GW5074 beeinträchtigt somit die Fähigkeit von Nef, die Erkennung durch das Immunsystem zu verhindern. Dasatinib unterbricht die Kinasen der Src-Familie, die am Umbau des Aktin-Zytoskeletts beteiligt sind, einem Prozess, der für den Einfluss von Nef auf die Morphologie und die Signalübertragung der Wirtszellen wesentlich ist. Rapamycin, ein mTOR-Inhibitor, beeinträchtigt die Zellwachstums- und -proliferationswege, die Nef nutzt, und behindert so die pathogenen Auswirkungen des Proteins. LY294002 hemmt den PI3K/Akt-Signalweg und wirkt damit den Überlebenswegen entgegen, die Nef nutzt, um die Apoptose von HIV-infizierten Zellen zu verhindern. SP600125 zielt auf JNK ab und unterbricht die Signalwege, die Nef manipuliert, um die virale Ausbreitung und die zelluläre Signalübertragung zu fördern. SB203580 schließlich hemmt p38 MAPK, das an Entzündungs- und Stressreaktionen beteiligt ist, die Nef zur Förderung der HIV-1-Replikation und Pathogenität nutzen kann, und schränkt damit die funktionellen Auswirkungen von Nef ein. Jede dieser Chemikalien hemmt durch ihre unterschiedlichen Mechanismen die funktionelle Aktivität des Nef-Proteins innerhalb der damit verbundenen Signalwege.