Nef Inibidores

Os inibidores comuns do Nef incluem, entre outros, a curcumina CAS 458-37-7, o BAY 11-7082 CAS 19542-67-7, a cloroquina CAS 54-05-7, o PD 98059 CAS 167869-21-8 e a ciclosporina A CAS 59865-13-3.

Os inibidores químicos de Nef podem exercer os seus efeitos através de várias vias bioquímicas e celulares. A curcumina liga-se diretamente ao Nef, perturbando a sua capacidade de interagir com proteínas da célula hospedeira que são cruciais para a patogenicidade do VIH-1. Ao obstruir fisicamente estas interacções, a curcumina impede a função do Nef. Da mesma forma, o Bay 11-7082 tem como alvo a via NF-κB, uma cascata de sinalização que Nef explora para aumentar a replicação do VIH e a evasão imunitária. Ao inibir o NF-κB, o Bay 11-7082 reduz a influência patogénica do Nef. A cloroquina actua aumentando o pH endossómico, o que dificulta o tráfico e a atividade subsequente de Nef dentro da célula, limitando efetivamente a sua capacidade de ajudar na evasão do sistema imunitário. Tanto o PD 98059 como o U0126 inibem a MEK1/2, que são componentes a jusante das vias de sinalização que o Nef pode utilizar para aumentar a infecciosidade do VIH. A sua inibição da MEK obstrui, consequentemente, as vias que Nef normalmente manipula.

A ciclosporina A inibe a calcineurina, afectando assim a ativação das células T e as vias de apoptose que Nef modifica para apoiar a replicação e a persistência virais. O GW5074, um inibidor da c-Raf quinase, interrompe a sinalização a jusante que Nef utiliza para reduzir a modulação das moléculas MHC-I, crucial para o reconhecimento das células infectadas pelo sistema imunitário. A inibição pelo GW5074 impede assim a capacidade do Nef de impedir a deteção imunitária. O dasatinib interrompe as cinases da família Src, que estão envolvidas na remodelação do citoesqueleto de actina, um processo essencial para a influência de Nef na morfologia e sinalização das células hospedeiras. A rapamicina, um inibidor da mTOR, prejudica o crescimento celular e as vias de proliferação que Nef utiliza, impedindo assim os efeitos patogénicos da proteína. O LY294002 impede a via de sinalização PI3K/Akt, contrariando as vias de sobrevivência que o Nef utiliza para evitar a apoptose das células infectadas pelo VIH. O SP600125 tem como alvo a JNK, interrompendo as vias de sinalização que Nef manipula para aumentar a propagação viral e a sinalização celular. Por último, o SB203580 inibe a p38 MAPK, que está envolvida em respostas inflamatórias e de stress que Nef pode utilizar para promover a replicação e a patogenicidade do VIH-1, limitando assim os efeitos funcionais de Nef. Cada uma destas substâncias químicas, através dos seus mecanismos distintos, serve para inibir a atividade funcional da proteína Nef nas suas vias associadas.