GPR31 Inhibitoren

Gängige GPR31 Inhibitors sind unter underem Pertussis Toxin (islet-activating protein) CAS 70323-44-3, Gö 6983 CAS 133053-19-7, PD 98059 CAS 167869-21-8, LY 294002 CAS 154447-36-6 und SB 203580 CAS 152121-47-6.

Chemische Hemmstoffe von GPR31 können ihre Wirkung über verschiedene Mechanismen entfalten, die auf unterschiedliche Aspekte der Signalwege abzielen. Pertussis-Toxin beispielsweise wirkt durch ADP-Ribosylierung der Alpha-Untereinheiten von G-Proteinen und verhindert so die ordnungsgemäße Interaktion zwischen G-Proteinen und GPR31, die für die Signaltransduktion wesentlich ist. In ähnlicher Weise führt das Cholera-Toxin zu einer Überaktivierung von Gs-Proteinen, was eine konstante Produktion von cAMP zur Folge hat. Dieses überschüssige cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die GPR31 phosphorylieren kann, was zu einer Desensibilisierung des Rezeptors und einer Beeinträchtigung seiner Signalfunktionen führt. Ein weiterer Hemmstoff, Go 6983, zielt auf die Isoenzyme der Proteinkinase C (PKC) ab, die, wenn sie gehemmt werden, den Phosphorylierungszustand von GPR31 verringern können, wodurch seine Funktion beeinträchtigt wird. In diesem Zusammenhang hemmt PD 98059 spezifisch MEK innerhalb des MAPK/ERK-Signalwegs und verhindert so die Phosphorylierung von Proteinen, die die GPR31-Signalübertragung regulieren können, wodurch die Aktivität von GPR31 indirekt gehemmt wird.

Einen weiteren Einfluss auf die GPR31-Signalübertragung hat LY294002 durch die Hemmung von Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K), die am PI3K/Akt-Signalweg beteiligt sind, den GPR31 aktivieren kann. Durch die Blockierung von PI3K kann LY294002 die zellulären Reaktionen, die durch GPR31 vermittelt werden, verringern. U73122 hemmt die Phospholipase C (PLC), ein Schlüsselenzym bei der Produktion von Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglycerin (DAG) aus PIP2. Diese Hemmung kann die Fähigkeit von GPR31 verringern, intrazelluläre Kalziumfreisetzung und PKC-Aktivierung zu bewirken, die beide für seine Signalprozesse wesentlich sind. SB 203580, das die p38 MAPK hemmt, unterdrückt einen der Signalwege, die GPR31 möglicherweise nutzt, und verringert so die Signalwirkung des Rezeptors. Y27632, ein Inhibitor der Rho-assoziierten Kinase (ROCK), beeinträchtigt die Signalübertragung über den RhoA/ROCK-Weg, einen weiteren Weg, den GPR31 möglicherweise nutzt, um seine Wirkung zu entfalten. ML-7 hemmt die Myosin-Leichtketten-Kinase (MLCK), die an den Aktin-Myosin-Kontraktionen beteiligt ist, die durch die GPR31-Signalgebung beeinflusst werden können, so dass ihre Hemmung zu einer funktionellen Hemmung von GPR31 führen kann. Die Kinasen der Src-Familie, auf die PP2 abzielt, sind eine weitere Gruppe von Kinasen, die die Aktivität von GPCRs, einschließlich GPR31, regulieren können, und ihre Hemmung kann daher verhindern, dass der Rezeptor entscheidende nachgeschaltete Signalereignisse auslöst. BAPTA-AM wirkt, indem es intrazelluläres Kalzium chelatiert, das für die GPR31-Signalübertragung entscheidend ist, und hemmt so diese kalziumabhängigen Prozesse. NF449 schließlich hemmt selektiv die Gs-Alpha-Untereinheit und blockiert damit die Fähigkeit von GPR31, Gs-Proteine und die anschließende cAMP-Produktion zu aktivieren, die ein wesentlicher Bestandteil seines Signalmechanismus ist.