C9orf172 Aktivatoren

Gängige C9orf172 Activators sind unter underem Forskolin CAS 66575-29-9, Ionomycin CAS 56092-82-1, PMA CAS 16561-29-8, Thapsigargin CAS 67526-95-8 und Dibutyryl-cAMP CAS 16980-89-5.

Chemische Aktivatoren von C9orf172 können seine Funktion durch verschiedene zelluläre Mechanismen fördern. Forskolin zum Beispiel ist ein starker Aktivator der Adenylatzyklase, der den intrazellulären cAMP-Spiegel erhöht und dadurch die Proteinkinase A (PKA) aktiviert. PKA ist dafür bekannt, Zielproteine zu phosphorylieren, und diese posttranslationale Modifikation kann dazu dienen, C9orf172 zu aktivieren, indem es seine Konformation verändert oder seine Interaktion mit anderen zellulären Komponenten ermöglicht. Auch Dibutyryl-cAMP, ein zelldurchlässiges Analogon von cAMP, wirkt direkt auf PKA und folgt demselben Aktivierungsweg für C9orf172. Ionomycin hingegen erhöht den intrazellulären Kalziumspiegel. Erhöhtes Kalzium kann verschiedene kalziumabhängige Proteinkinasen aktivieren, die dann C9orf172 zur Phosphorylierung und anschließenden Aktivierung ansteuern können. Thapsigargin erhöht das zytosolische Kalzium durch Hemmung der Sarko/Endoplasmatischen Retikulum-Ca2+-ATPase (SERCA), was zu einer Kaskade führt, die ebenfalls die Aktivierung von C9orf172 durch kalziumabhängige Kinasen fördert.

In ähnlicher Weise aktiviert Phorbol 12-Myristat 13-Acetat (PMA) direkt die Proteinkinase C (PKC), die ein breites Spektrum von Zielen phosphoryliert, darunter möglicherweise auch C9orf172, was zu dessen Aktivierung führt. Bryostatin 1, das ebenfalls ein Modulator der PKC ist, kann die Aktivierung von C9orf172 indirekt über PKC-vermittelte Phosphorylierungswege erleichtern. Anisomycin aktiviert den MAPK-Weg, an dem Kinasen wie JNK und p38 beteiligt sind, die an der Phosphorylierung verschiedener Substrate beteiligt sind, darunter möglicherweise auch C9orf172. Darüber hinaus sind oxidative Stressfaktoren wie Wasserstoffperoxid als Signalmoleküle bekannt, die zur Aktivierung von C9orf172 über Redox-Signalwege führen können, die die Phosphorylierung von Proteinen beinhalten. Darüber hinaus aktiviert S-Nitroso-N-acetylpenicillamin (SNAP), das Stickstoffmonoxid freisetzt, die Guanylatzyklase, um den cGMP-Spiegel zu erhöhen, wodurch Kinasen aktiviert werden, die C9orf172 aktivieren können. Inhibitoren von Proteinphosphatasen wie Okadainsäure und Calyculin A halten Proteine in einem phosphorylierten Zustand, indem sie die Dephosphorylierung verhindern, was zu einer fortgesetzten Aktivierung von C9orf172 führen kann. Schließlich kann Ouabain durch Hemmung der Na+/K+-ATPase den intrazellulären Kalziumspiegel erhöhen, was wiederum Wege in Gang setzt, die C9orf172 phosphorylieren und aktivieren. Jede dieser Chemikalien sorgt durch ihre unterschiedlichen Wirkungsweisen für die Aktivierung von C9orf172, indem sie seinen Phosphorylierungszustand fördert, seine Konformation verändert oder seine Interaktion innerhalb des zellulären Milieus erleichtert.