C9orf172 Ativadores

Os activadores comuns do C9orf172 incluem, mas não estão limitados a Forskolin CAS 66575-29-9, Ionomycin CAS 56092-82-1, PMA CAS 16561-29-8, Thapsigargin CAS 67526-95-8 e Dibutyryl-cAMP CAS 16980-89-5.

Os activadores químicos do C9orf172 podem facilitar a sua função através de vários mecanismos celulares. A forskolina, por exemplo, é um potente ativador da adenilato ciclase que aumenta os níveis intracelulares de cAMP, activando assim a proteína quinase A (PKA). Sabe-se que a PKA fosforila as proteínas-alvo, e esta modificação pós-tradução pode servir para ativar o C9orf172, alterando a sua conformação ou permitindo a sua interação com outros componentes celulares. Do mesmo modo, o Dibutiril-CAMP, um análogo permeável às células do AMPc, envolve diretamente a PKA, seguindo a mesma via de ativação para o C9orf172. A ionomicina, por outro lado, aumenta os níveis de cálcio intracelular. O cálcio elevado pode ativar várias proteínas quinases dependentes do cálcio, que podem então ter como alvo o C9orf172 para fosforilação e subsequente ativação. A tapsigargina aumenta o cálcio citosólico através da inibição da ATPase do Retículo Sarco/Endoplasmático Ca2+ (SERCA), conduzindo a uma cascata que também promove a ativação do C9orf172 através de cinases dependentes do cálcio.

De forma semelhante, o 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) ativa diretamente a proteína quinase C (PKC), que fosforila uma vasta gama de alvos, incluindo potencialmente o C9orf172, levando assim à sua ativação. A briostatina 1, que também é um modulador da PKC, pode facilitar indiretamente a ativação do C9orf172 através das vias de fosforilação mediadas pela PKC. A anisomicina ativa a via MAPK envolvendo cinases como a JNK e a p38, que estão implicadas na fosforilação de vários substratos, incluindo o que poderia ser o C9orf172. Além disso, os agentes de stress oxidativo, como o peróxido de hidrogénio, são reconhecidos como moléculas de sinalização que podem levar à ativação do C9orf172 através de vias de sinalização redox que envolvem a fosforilação de proteínas. Além disso, a S-Nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP), que liberta óxido nítrico, ativa a guanilato ciclase para aumentar os níveis de GMPc, activando subsequentemente cinases que podem ter como alvo a ativação do C9orf172. Os inibidores das proteínas fosfatases, como o ácido okadaico e a calicilina A, mantêm as proteínas num estado fosforilado, impedindo a desfosforilação, o que pode resultar na ativação contínua do C9orf172. Por último, a Ouabaína, ao inibir a Na+/K+-ATPase, pode aumentar os níveis de cálcio intracelular, desencadeando novamente vias que fosforilam e activam o C9orf172. Cada um destes produtos químicos, através dos seus modos de ação distintos, assegura a ativação do C9orf172, promovendo o seu estado de fosforilação, alterando a sua conformação ou facilitando a sua interação no meio celular.