Dun1 Inhibitoren

Gängige Dun1 Inhibitors sind unter underem Wortmannin CAS 19545-26-7, LY 294002 CAS 154447-36-6, SB 203580 CAS 152121-47-6, SP600125 CAS 129-56-6 und U-0126 CAS 109511-58-2.

Dun1, eine konservierte Proteinkinase, die in Saccharomyces cerevisiae vorkommt, ist ein wichtiger Regulator des DNA-Schadensreaktionsweges und der Zellzyklusprogression. Seine Hauptfunktion besteht in der Erkennung von und Reaktion auf DNA-Schäden, die durch verschiedene genotoxische Stressfaktoren wie UV-Strahlung, ionisierende Strahlung und chemische Stoffe verursacht werden. Bei Erkennung einer DNA-Schädigung wird Dun1 durch Phosphorylierung durch die vorgeschalteten Kinasen Mec1 und Tel1 aktiviert. Aktiviertes Dun1 phosphoryliert dann nachgeschaltete Ziele, die an Zellzyklus-Kontrollpunkten und DNA-Reparaturprozessen beteiligt sind, und fördert schließlich den Zellzyklusstillstand, um die Reparatur von DNA-Schäden zu ermöglichen, oder löst apoptotische Wege aus, wenn der Schaden irreparabel ist. Darüber hinaus reguliert Dun1 die Aktivität der Ribonukleotid-Reduktase, eines Enzyms, das für die Aufrechterhaltung eines ausgewogenen dNTP-Spiegels, der für die DNA-Synthese und -Reparatur erforderlich ist, entscheidend ist, was seine Bedeutung für die Aufrechterhaltung und Stabilität des Genoms weiter unterstreicht.

Die Hemmung von Dun1 kann durch verschiedene Mechanismen erreicht werden, die auf wichtige Signalwege abzielen, die an seiner Regulierung beteiligt sind. Ein Ansatz besteht darin, die Aktivierung von Dun1 zu blockieren, indem die vorgelagerten Kinasen Mec1 und Tel1 gestört werden, wodurch seine Phosphorylierung und anschließende Aktivierung verhindert wird. Eine andere Strategie konzentriert sich auf die Hemmung der nachgeschalteten Signalkaskaden, die durch Dun1 aktiviert werden, wie die PI3K/AKT-, MAPK/ERK-, p38 MAP-Kinase-, JNK- und NF-κB-Wege. Durch die Unterbrechung dieser Wege werden die Aktivierung und Funktion von Dun1 wirksam unterdrückt, was zu einer Beeinträchtigung der Reaktion auf DNA-Schäden und der Regulierung des Zellzyklus führt. Darüber hinaus bieten Wirkstoffe, die auf andere zelluläre Prozesse abzielen, die sich indirekt auf die Dun1-Aktivität auswirken, wie z. B. die Glukokortikoidrezeptor-Signalübertragung und die COX-2-Hemmung, alternative Möglichkeiten zur Hemmung von Dun1. Insgesamt trägt die Aufklärung der Mechanismen der Dun1-Hemmung zu einem besseren Verständnis der DNA-Schadensreaktionsmechanismen bei.