PLK4 Inibidores

Os inibidores comuns de Sak incluem, entre outros, o XMD 8-92 (base livre) CAS 1234480-50-2, o Taxol CAS 33069-62-4, o Nocodazole CAS 31430-18-9, a Doxorrubicina CAS 23214-92-8 e o Etoposido (VP-16) CAS 33419-42-0.

Os inibidores de PLK4 representam uma classe específica de pequenas moléculas que têm como alvo a quinase 4 semelhante a Polo (PLK4), uma proteína quinase serina/treonina que desempenha um papel crítico na regulação da duplicação do centríolo durante o ciclo celular. A PLK4 é um membro único da família das quinase do tipo Polo, caracterizada pela sua estrutura e função distintas em comparação com outros membros da família, como a PLK1, a PLK2 e a PLK3. Esta quinase é essencial para o início da biogénese do centríolo, um processo crucial para a formação dos centrossomas, que servem como os principais centros organizadores de microtúbulos nas células animais. A atividade aberrante da PLK4 pode levar à amplificação dos centrossomas, resultando em instabilidade cromossómica e aneuploidia, que são caraterísticas marcantes de vários processos celulares anormais. Por conseguinte, a conceção de inibidores da PLK4 centra-se na perturbação específica da capacidade da quinase para regular a duplicação do centríolo, proporcionando uma ferramenta precisa para modular o número de centrossomas numa célula.

A estrutura química dos inibidores da PLK4 inclui normalmente caraterísticas que permitem que estas moléculas se liguem seletivamente à bolsa de ligação ao ATP da PLK4, impedindo assim a sua atividade de fosforilação. Muitos inibidores da PLK4 apresentam uma elevada seletividade para a PLK4 em relação a outras cinases, o que é fundamental dada a complexa rede de vias de sinalização das cinases nas células. A biologia estrutural e a química computacional desempenharam um papel importante na conceção e otimização destes inibidores, fornecendo informações sobre a dinâmica conformacional da PLK4 e a sua interação com vários ligandos. O desenvolvimento de inibidores da PLK4 envolveu uma combinação de triagem de alto rendimento, conceção de medicamentos baseada na estrutura e química medicinal para aperfeiçoar a sua potência, seletividade e propriedades farmacocinéticas. Ao modularem a atividade da PLK4, estes inibidores são ferramentas valiosas para o estudo dos mecanismos moleculares da duplicação do centríolo e da biologia do centrossoma, lançando luz sobre aspectos fundamentais da regulação do ciclo celular e as suas implicações na homeostase celular.