Inhibiteurs PLK4

Les inhibiteurs courants de Sak comprennent, entre autres, le XMD 8-92 (base libre) CAS 1234480-50-2, le Taxol CAS 33069-62-4, le Nocodazole CAS 31430-18-9, la Doxorubicine CAS 23214-92-8 et l'Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0.

Les inhibiteurs de PLK4 représentent une classe spécifique de petites molécules qui ciblent la Polo-like kinase 4 (PLK4), une sérine/thréonine-protéine kinase qui joue un rôle essentiel dans la régulation de la duplication du centriole au cours du cycle cellulaire. La PLK4 est un membre unique de la famille des Polo-like kinases, caractérisée par sa structure et sa fonction distinctes de celles des autres membres de la famille tels que les PLK1, PLK2 et PLK3. Cette kinase est essentielle pour l'initiation de la biogenèse des centrioles, un processus crucial pour la formation des centrosomes, qui sont les principaux centres d'organisation des microtubules dans les cellules animales. Une activité aberrante de la PLK4 peut entraîner une amplification des centrosomes, ce qui se traduit par une instabilité chromosomique et une aneuploïdie, caractéristiques de divers processus cellulaires anormaux. La structure chimique des inhibiteurs de PLK4 comprend généralement des caractéristiques qui permettent à ces molécules de se lier sélectivement à la poche de liaison de l'ATP de PLK4, empêchant ainsi son activité de phosphorylation. De nombreux inhibiteurs de PLK4 présentent une grande sélectivité pour PLK4 par rapport à d'autres kinases, ce qui est essentiel étant donné le réseau complexe des voies de signalisation des kinases dans les cellules. La biologie structurale et la chimie computationnelle ont joué un rôle important dans la conception et l'optimisation de ces inhibiteurs, en fournissant des informations sur la dynamique conformationnelle de PLK4 et son interaction avec divers ligands. Le développement d'inhibiteurs de PLK4 a impliqué une combinaison de criblage à haut débit, de conception de médicaments basée sur la structure et de chimie médicinale pour affiner leur puissance, leur sélectivité et leurs propriétés pharmacocinétiques. En modulant l'activité de PLK4, ces inhibiteurs constituent des outils précieux pour l'étude des mécanismes moléculaires de la duplication du centriole et de la biologie du centrosome, éclairant ainsi des aspects fondamentaux de la régulation du cycle cellulaire et ses implications dans l'homéostasie cellulaire.