APOBEC3A Inibidores

Os inibidores comuns da APOBEC3A incluem, entre outros, a lamivudina CAS 134678-17-4, o efavirenz CAS 154598-52-4, o tenofovir CAS 147127-20-6, a emtricitabina CAS 143491-57-0 e o raltegravir CAS 518048-05-0.

A APOBEC3A, membro da família APOBEC (apolipoprotein B mRNA-editing enzyme, catalytic polypeptide-like) de citidina desaminases, desempenha um papel significativo na defesa imunitária inata, mediando a desaminação da citidina em uridina no ADN de cadeia simples (ssDNA). Esta atividade enzimática é crucial para restringir a replicação de uma vasta gama de agentes patogénicos, incluindo vírus e retrotransposões, bem como para modular a estabilidade e a diversidade genómica. A APOBEC3A tem sido implicada na defesa contra infecções virais, particularmente as que envolvem vírus de ADN e retrovírus, induzindo a hipermutação letal dos genomas virais. Para além da sua função antiviral, a APOBEC3A também contribui para o processo de hipermutação somática em genes de imunoglobulinas, desempenhando assim um papel na resposta imunitária adaptativa. No entanto, a sua atividade é uma faca de dois gumes, uma vez que também pode induzir mutações no genoma humano, levando à instabilidade genómica e à promoção da oncogénese em determinadas condições.

A inibição da atividade enzimática da APOBEC3A passa por uma orientação do seu domínio catalítico para impedir o processo de desaminação, uma estratégia que poderia atenuar a contribuição da enzima para a mutagénese e o desenvolvimento do cancro, preservando simultaneamente as suas funções antivirais. Isto pode ser conseguido através do desenvolvimento de inibidores de pequenas moléculas que se ligam especificamente ao sítio ativo da APOBEC3A, bloqueando o acesso ao substrato sem afetar a estrutura geral ou a estabilidade da enzima. Em alternativa, as estratégias inibitórias podem envolver a modulação da expressão da APOBEC3A através de técnicas de interferência de RNA (RNAi) ou da edição de genes mediada por CRISPR/Cas9, com o objetivo de reduzir os níveis da proteína APOBEC3A nas células em que a sua atividade é prejudicial. Além disso, a identificação de inibidores naturais ou de proteínas reguladoras que se possam ligar à APOBEC3A e inibir a sua função representa outra via para controlar a sua atividade. Esses inibidores poderão constituir um meio de ajustar o equilíbrio entre as funções protectoras da APOBEC3A contra os agentes patogénicos e a sua capacidade de provocar instabilidade genómica, oferecendo informações sobre os complexos mecanismos reguladores que regem a defesa celular e a manutenção genómica.