MBD6 Inibitori

I comuni inibitori di MBD6 includono, a titolo esemplificativo, la 5-azacitidina CAS 320-67-2, l'RG 108 CAS 48208-26-0, la procainamide cloridrato CAS 614-39-1, la zebularina CAS 3690-10-6 e la 5-az-2′-deossicitidina CAS 2353-33-5.

Gli inibitori chimici di MBD6 mirano alla capacità della proteina di riconoscere e legarsi al DNA metilato, un aspetto critico della sua funzione nella regolazione genica. La 5-azacitidina e la decitabina sono analoghi nucleosidici che, una volta incorporati nel DNA, inibiscono le DNA metiltransferasi (DNMT), enzimi responsabili dell'aggiunta di gruppi metilici al DNA. Se l'attività delle DNMT viene ostacolata, il paesaggio di metilazione del genoma viene alterato, portando a una riduzione dei substrati metilati che MBD6 lega tipicamente. Analogamente, RG108, un inibitore DNMT non nucleosidico, inibisce direttamente l'attività enzimatica delle DNMT senza incorporarle nel DNA, determinando un'ipometilazione. Questa riduzione dei siti di DNA metilato diminuisce la capacità di MBD6 di agganciarsi ai suoi bersagli di DNA metilato, inibendo di fatto la sua funzione.

Inoltre, la S-Adenosilomocisteina agisce come inibitore del prodotto DNMT, occupando il sito attivo dell'enzima e impedendo il trasferimento dei gruppi metilici al DNA. La procainamide e l'idralazina hanno entrambe effetti noti sulla metilazione del DNA, sebbene i loro meccanismi siano meno ben definiti rispetto agli analoghi nucleosidici. La zebularina, un altro inibitore delle DNMT che viene incorporato nel DNA, agisce per intrappolare le DNMT, determinando una perdita passiva della metilazione del DNA durante la replicazione e una ridotta attività di MBD6. Anche i polifenoli, come l'(-)-Epigallocatechina-3-gallato e la Curcumina, contribuiscono all'inibizione della metilazione del DNA. La curcumina, in particolare, è nota per legarsi direttamente alle DNMT, inibendone la funzione. È stato riscontrato che il disulfiram, un farmaco noto per il suo uso nella terapia di avversione all'alcol, inibisce la DNMT e quindi potrebbe diminuire la metilazione del DNA su cui MBD6 si basa per legarsi. L'inibizione di NF-κB da parte del partenolide, un fattore di trascrizione che potrebbe avere un ruolo nei percorsi in cui è coinvolto MBD6, potrebbe portare a una riduzione indiretta dell'attività di MBD6 attraverso un'alterazione dell'espressione genica. Infine, l'inibizione delle attività della tirosin-chinasi da parte della genisteina può alterare gli stati di fosforilazione delle proteine, che potrebbero influenzare indirettamente l'attività di MBD6 se la fosforilazione influisce sui partner di interazione di MBD6 o sul suo stesso stato di modificazione. Ognuna di queste sostanze chimiche, attraverso vari meccanismi, contribuisce all'inibizione funzionale di MBD6 interrompendo la sua interazione con il DNA metilato o alterando il contesto cellulare in cui MBD6 opera.