TMEM118 Aktivatoren

Gängige TMEM118 Activators sind unter underem Forskolin CAS 66575-29-9, Rolipram CAS 61413-54-5, Sulindac CAS 38194-50-2, Zaprinast (M&B 22948) CAS 37762-06-4 und PGE2 CAS 363-24-6.

TMEM118-Aktivatoren konvergieren in erster Linie bei der Modulation des Spiegels zyklischer Nukleotide in der Zelle, insbesondere cAMP und cGMP. Diese zyklischen Nukleotide dienen als wichtige sekundäre Botenstoffe in zahlreichen intrazellulären Signalwegen. Durch Chemikalien wie Forskolin, die die Adenylylcyclase direkt aktivieren, oder durch die Hemmung von PDEs (Phosphodiesterasen) durch Mittel wie Rolipram oder Exisulind kann die intrazelluläre Konzentration von cAMP oder cGMP erhöht werden. Erhöhtes cAMP aktiviert beispielsweise die Proteinkinase A (PKA), was zu einer Kaskade von intrazellulären Ereignissen führt.

Die komplizierte Funktion von TMEM118 könnte mit diesen Kaskaden verflochten sein, so dass es plausibel wäre, das Protein indirekt zu modulieren, indem man auf die Konzentrationen zyklischer Nukleotide abzielt. Ein weiterer Ansatz ist die Verwendung von Chemikalien wie PGE2 oder NECA, die direkt oder indirekt das Enzym Adenylatzyklase stimulieren. Dieses Enzym spielt eine zentrale Rolle bei der cAMP-Synthese und beeinflusst damit alle nachgeschalteten cAMP-vermittelten Ereignisse. In ähnlicher Weise verfolgen Chemikalien, die spezifische PDE-Isoformen hemmen, das gleiche Ziel, allerdings über einen anderen Mechanismus. Vinpocetin beispielsweise hemmt spezifisch PDE1, was zu einem erhöhten cGMP-Spiegel führt. Dieser Anstieg kann bestimmte zelluläre Signalwege modulieren, zu denen auch TMEM118 gehören kann. Die Modulation der zyklischen Nukleotidkonzentrationen bildet den Kern der vorgeschlagenen chemischen Aktivierungsstrategie. Durch die sorgfältige Auswahl von Wirkstoffen, die diese Nukleotide entweder erhöhen oder ihre hohen Konzentrationen aufrechterhalten, können zelluläre Prozesse in einer Weise beeinflusst werden, die sich auf die Funktion oder die Expression von TMEM118 auswirken kann. Diese Chemikalien sind zwar keine direkten Aktivatoren von TMEM118, bieten aber einen indirekten Ansatz zur Beeinflussung des Proteins. Das übergreifende Thema unter ihnen ist ihre Fähigkeit, die intrazelluläre Signalübertragung zu modulieren, indem sie in erster Linie auf den Spiegel zyklischer Nukleotide abzielen und so eine Methode zur Beeinflussung des Proteins TMEM118 und der damit verbundenen zellulären Funktionen bieten.