GATC Inhibitoren

Gängige GATC Inhibitors sind unter underem Methotrexate CAS 59-05-2, 5-Azacytidine CAS 320-67-2, 5-Aza-2′-Deoxycytidine CAS 2353-33-5, Zebularine CAS 3690-10-6 und RG 108 CAS 48208-26-0.

Chemische Inhibitoren von GATC können seine Funktion durch verschiedene Mechanismen beeinträchtigen, die eine Störung der DNA-Synthese und der Methylierungsprozesse beinhalten. Methotrexat zielt direkt auf den Thymidin-Syntheseweg ab, indem es die Dihydrofolat-Reduktase (DHFR), die für die DNA-Synthese unerlässlich ist, konkurrierend hemmt und dadurch die Verfügbarkeit von Thymidintriphosphat (TTP), einem notwendigen Substrat für die DNA-Replikation und anschließend für die Methylierungsaktivität von GATC, einschränkt. In ähnlicher Weise wirken 5-Azacytidin und Decitabin als Nukleosidanaloga, die in die DNA und RNA eingebaut werden. Diese Verbindungen hemmen DNA-Methyltransferasen und verringern so die Methylierung der DNA, die für die Funktion von GATC entscheidend ist. Durch die Veränderung der normalen Methylierungsmuster wird die Fähigkeit von GATC, mit der DNA zu interagieren und seine Methylierungseffekte auszuüben, gehemmt.

Zebularin und RG108, beides DNA-Methyltransferase-Inhibitoren, verhindern die Methylierung der DNA und schaffen so eine anormale Methylierungslandschaft, in der GATC seine normale Rolle bei der DNA-Methylierung nicht wahrnehmen kann. SGI-1027 hemmt auch DNA-Methyltransferasen, wodurch die Methylierung, auf die GATC für seine Aktivität angewiesen ist, verringert wird. Procain und Hydralazin sind zwar nicht spezifisch für eine bestimmte DNA-Methyltransferase, verringern aber die DNA-Methylierung insgesamt, was zu einer Abnahme der funktionellen Methylierungsaktivität von GATC führen würde. Epigallocatechingallat behindert die DNA-Methyltransferasen zusätzlich, was zur Hemmung von GATC führt, indem es die für seine Wirkung erforderlichen methylierten DNA-Substrate verringert. Die Fähigkeit von Disulfiram, Kupfer, einen für viele Enzyme wichtigen Cofaktor, zu chelatisieren, kann die katalytische Aktivität von GATC, die Metallionen benötigt, beeinträchtigen. Mithramycin A bindet bevorzugt an GC-reiche Sequenzen in der DNA, wodurch Proteine, einschließlich GATC, keinen Zugang zu ihren DNA-Zielen haben und somit in ihrer Aktivität gehemmt werden. Cytarabin schließlich, ein Nukleosidanalogon von Cytidin, baut sich in die DNA ein und unterbricht die DNA-Polymerasen. Diese Unterbrechung der DNA-Replikation kann GATC hemmen, indem es den normalen Verlauf der Replikationsgabeln verhindert, an denen GATC normalerweise aktiv wäre, und damit seine Fähigkeit, an der DNA-Methylierung teilzunehmen, beeinträchtigt.