gasdermin Aktivatoren

Gängige gasdermin Activators sind unter underem Capsaicin CAS 404-86-4, Nigericin sodium salt CAS 28643-80-3, Alamethicin (U-22324) CAS 27061-78-5, Ionomycin CAS 56092-82-1 und PMA CAS 16561-29-8.

Die Reihe chemischer Verbindungen, die als Aktivatoren für Gasdermin identifiziert wurden, wirken über verschiedene, aber miteinander verbundene biochemische Mechanismen, um die funktionelle Aktivität des Proteins zu verstärken. Capsaicin und Nigericin beispielsweise interagieren direkt mit dem Transient-Receptor-Potential-Vanilloid 1 (TRPV1) bzw. verändern die Kalium-Homöostase, was beides zur Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms führt. Diese Inflammasom-Aktivierung ist ein entscheidender Schritt bei der Spaltung und anschließenden Aktivierung von Gasdermin D, wodurch seine porenbildende Aktivität verstärkt wird, die für Prozesse wie die Pyroptose entscheidend ist. Andere Verbindungen wie Alamethicin und Ionomycin, die als Ionophore fungieren, stören die zellulären Ionengradienten, eine Störung, die zu einer indirekten Aktivierung von Gasdermin-Proteinen führen kann, da die Zelle zur Aufrechterhaltung der Homöostase einen erhöhten Bedarf an Porenbildung hat.

Einen weiteren Einfluss auf die Gasdermin-Aktivität haben Wirkstoffe wie Phorbol 12-Myristat 13-Acetat (PMA), das die Proteinkinase C (PKC) aktiviert, und ATP, das über den P2X7-Rezeptor Signale sendet, die beide den Aufbau und die Funktion des NLRP3-Inflammasoms mit nachgeschalteten Auswirkungen auf Gasdermin D modulieren. Darüber hinaus können die das Aktin-Zytoskelett störenden Substanzen Dihydrocytochalasin B und Cytochalasin D zu einer kompensatorischen Hochregulierung der Gasdermin-vermittelten Porenbildung führen, da die Zelle versucht, ihre Struktur und Integrität zu regulieren. Verbindungen wie Flavonoide und Brefeldin A sind, obwohl sie breitere zelluläre Wirkungen haben, an diesem regulatorischen Netzwerk beteiligt, indem sie Wege beeinflussen, die zur Aktivierung von Gasdermin-Proteinen führen können, entweder durch hemmende Signale, die kompensatorische Wege auslösen, oder indem sie zelluläre Stressreaktionen auslösen, die eine Gasdermin-Aktivität erfordern.