gasdermin Inhibitoren

Gängige gasdermin Inhibitors sind unter underem Disulfiram CAS 97-77-8, BAY 11-7082 CAS 19542-67-7, NSC 23766 CAS 733767-34-5, Z-VAD-FMK CAS 187389-52-2 und CA-074 CAS 134448-10-5.

Chemische Inhibitoren von Gasdermin zielen auf verschiedene Punkte innerhalb der Signalwege ab, die für die Funktion des Proteins entscheidend sind. Disulfiram wirkt durch die Bildung von Addukten mit Cysteinresten in Proteinen. Da Gasdermin Cysteinreste enthält, die für seine porenbildende Funktion unerlässlich sind, wird durch die kovalente Modifikation dieser Reste durch Disulfiram die Struktur von Gasdermin gestört und es wird daran gehindert, seine Aufgabe bei der Pyroptose zu erfüllen. In ähnlicher Weise hemmt Bay 11-7082 den NF-κB-Signalweg, der maßgeblich an der Regulierung von Entzündungszytokinen beteiligt ist, die die Aktivierung von Gasdermin auslösen. Durch die Blockierung von NF-κB hemmt Bay 11-7082 indirekt die Wege, die zur Gasdermin-Aktivierung führen. NSC 23766 greift in die Rac1-GTPase ein, was sich auf die Reorganisation des Aktin-Zytoskeletts auswirkt. Diese Störung kann die ordnungsgemäße Lokalisierung oder Funktion von Gasdermin beeinträchtigen und damit seine Aktivität hemmen. Z-VAD-FMK, ein Pan-Caspase-Inhibitor, verhindert die Spaltung von Gasdermin durch Caspasen, die ein notwendiger Schritt für seine Aktivierung ist, und verhindert dadurch, dass Gasdermin aktiv wird und Poren in der Zellmembran bildet.

Darüber hinaus hemmt Necrosulfonamid MLKL, ein entscheidendes Protein in der Nekroptose, einem Weg, der Komponenten mit dem Gasdermin-vermittelten Pyroptose-Weg teilt. Die Hemmung von MLKL kann die für die Gasdermin-Aktivierung erforderliche Signalübertragung unterbrechen. CA-074 Me blockiert als Cathepsin-B-Inhibitor die Freisetzung von Cathepsinen, die zur Inflammasom-Aktivierung, einem für die Gasdermin-Wirkung notwendigen vorgelagerten Ereignis, beitragen können. GSK'872 und MCC950 zielen auf RIPK3 bzw. das NLRP3-Inflammasom ab, die beide der Gasdermin-Aktivierung vorgeschaltet sind. Indem sie diese Moleküle hemmen, verhindern sie die anschließende Aktivierung von Gasdermin. VX-765, ein weiterer Caspase-1-Inhibitor, hemmt Gasdermin direkt, indem er dessen Reifung stoppt. YVAD-cmk hemmt ebenfalls die Spaltung von Gasdermin und blockiert so dessen Oligomerisierung und Porenbildung. Schließlich hemmt TAK-242 selektiv die TLR4-Signalübertragung, die an der Aktivierung von Caspase-1 und NLRP3-Inflammasom beteiligt ist, und hemmt dadurch indirekt die Aktivierung von Gasdermin.