TCR V3 γ Inhibitoren

Gängige TCR V3 γ Inhibitors sind unter underem Cyclosporin A CAS 59865-13-3, FK-506 CAS 104987-11-3, Rapamycin CAS 53123-88-9, PD 98059 CAS 167869-21-8 und U-0126 CAS 109511-58-2.

Chemische Inhibitoren des TCR V3 γ können ihre Wirkung über verschiedene Mechanismen entfalten, die unterschiedliche Phasen der T-Zell-Signalübertragung behindern. Cyclosporin A und FK506 (Tacrolimus) wirken auf die Aktivierungsphase von T-Zellen. Beide Chemikalien binden an Immunophiline; Cyclosporin A bindet jedoch an Cyclophiline, während FK506 an FKBP bindet. Diese Komplexe hemmen anschließend Calcineurin, eine Phosphatase, die für die Dephosphorylierung des Nuklearfaktors aktivierter T-Zellen (NFAT), eines für die Produktion von Interleukin-2 (IL-2) erforderlichen Transkriptionsfaktors, unerlässlich ist. IL-2 ist für die TCR-V3-γ-Signalgebung von entscheidender Bedeutung, da es die Proliferation und Differenzierung von T-Zellen fördert. Die Hemmung von Calcineurin führt daher zu einer effektiven Verringerung der TCR-V3-γ-Signalkapazität.

Andere Chemikalien wie PD 98059 und U0126 greifen in den Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalweg ein, indem sie MEK1/2 hemmen und so die Aktivierung von ERK1/2 verhindern, die als nachgeschaltete Kinasen an der T-Zell-Aktivierung beteiligt sind. Dies führt zu einem verringerten Signal für die Zytokinproduktion und schränkt somit die funktionelle Aktivität von TCR V3 γ ein. In ähnlicher Weise beeinträchtigt SP600125 die Funktion von TCR V3 γ durch Hemmung von JNK, einer weiteren Kinase im T-Zell-Aktivierungsweg. Durch die Hemmung von JNK unterbricht SP600125 die für die vollständige Aktivierung von T-Zellen erforderliche Signalübertragung. PP2 und Dasatinib hemmen Kinasen der Src-Familie, die für die Initiierung der TCR-Signalkaskade entscheidend sind, indem sie nachgeschaltete Proteine bei der Antigenerkennung phosphorylieren. Durch die Hemmung dieser Kinasen verhindern PP2 und Dasatinib eine wirksame Signalübertragung über TCR V3 γ. SB203580 wirkt auf die p38 MAP-Kinase, ein weiteres Molekül, das bei der T-Zell-Aktivierung und der Zytokinproduktion eine Rolle spielt, und dämpft so die Signale, die über TCR V3 γ weitergeleitet werden. LY294002 und Wortmannin zielen auf PI3K ab, die für das Überleben und die Funktion von T-Zellen entscheidend ist. Die Hemmung von PI3K schränkt die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen ein und hemmt damit funktionell den TCR V3 γ. BIBF 1120 (Nintedanib) schließlich zielt auf mehrere Tyrosinkinasen ab, die an verschiedenen Signalwegen beteiligt sind, einschließlich derer, die zur T-Zell-Aktivierung führen, und hemmt damit die Signalprozesse des TCR V3 γ.