TCR V3 γ Inibitori

I comuni inibitori del TCR V3 γ includono, a titolo esemplificativo, la ciclosporina A CAS 59865-13-3, l'FK-506 CAS 104987-11-3, la rapamicina CAS 53123-88-9, il PD 98059 CAS 167869-21-8 e l'U-0126 CAS 109511-58-2.

Gli inibitori chimici del TCR V3 γ possono esercitare i loro effetti attraverso vari meccanismi che ostacolano le diverse fasi della segnalazione delle cellule T. La ciclosporina A e l'FK506 (Tacrolimus) hanno come obiettivo la fase di attivazione delle cellule T. Entrambe le sostanze chimiche si legano alle immunofiline; tuttavia, la ciclosporina A si lega alle ciclofiline mentre l'FK506 si lega alla FKBP. Questi complessi inibiscono successivamente la calcineurina, una fosfatasi essenziale per la de-fosforilazione del fattore nucleare delle cellule T attivate (NFAT), un fattore di trascrizione necessario per la produzione di interleuchina-2 (IL-2). L'IL-2 è fondamentale per la segnalazione del TCR V3 γ, in quanto promuove la proliferazione e la differenziazione delle cellule T. Pertanto, l'inibizione della calcineurina riduce efficacemente la capacità di segnalazione del TCR V3 γ.

Altre sostanze chimiche, come PD 98059 e U0126, interferiscono con la via della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) inibendo MEK1/2, impedendo l'attivazione di ERK1/2, che sono chinasi a valle coinvolte nell'attivazione delle cellule T. Ciò si traduce in una diminuzione del segnale per la produzione di citochine e limita quindi l'attività funzionale del TCR V3 γ. Analogamente, SP600125 ostacola la funzione del TCR V3 γ inibendo JNK, un'altra chinasi nella via di attivazione delle cellule T. Bloccando JNK, SP600125 interrompe la segnalazione necessaria per l'attivazione completa delle cellule T. PP2 e Dasatinib inibiscono le chinasi della famiglia Src, fondamentali per avviare la cascata di segnalazione del TCR fosforilando le proteine a valle al momento del riconoscimento dell'antigene. Inibendo queste chinasi, PP2 e Dasatinib impediscono un'efficace segnalazione attraverso il TCR V3 γ. SB203580 agisce sulla p38 MAP chinasi, un'altra molecola che svolge un ruolo nell'attivazione delle cellule T e nella produzione di citochine, attenuando così i segnali che passano attraverso il TCR V3 γ. LY294002 e Wortmannin hanno come bersaglio PI3K, che è fondamentale per la sopravvivenza e la funzione delle cellule T. L'inibizione di PI3K limita l'attivazione e la proliferazione delle cellule T, inibendo così funzionalmente il TCR V3 γ. Infine, BIBF 1120 (Nintedanib) ha come bersaglio molteplici tirosin-chinasi, coinvolte in varie vie di segnalazione tra cui quelle che portano all'attivazione delle cellule T, inibendo così i processi di segnalazione del TCR V3 γ.