MAD1激活剂

常见的 MAD1 激活剂包括但不限于冈田酸 CAS 78111-17-8、紫杉醇 CAS 33069-62-4、BI-D1870 CAS 501437-28-1、萼氨醇 A CAS 101932-71-2 和硼替佐米 CAS 179324-69-7。

MAD1（即有丝分裂停滞缺陷1）是纺锤体装配检查点（SAC）的一个重要组成部分，SAC是一种确保细胞分裂过程中染色体准确分离的监控机制。从功能上讲，MAD1 是纺锤体组装检查点的一个关键介质，它监测纺锤体微管与动点的连接，动点是染色体上的特化蛋白质结构，对染色体的正确排列和分离至关重要。在检测到未附着或附着不当的动点时，MAD1 会发生构象变化，从而招募和激活其他 SAC 成分，包括 MAD2 和 BUBR1。通过与这些 SAC 蛋白相互作用，MAD1 可协调有丝分裂检查点复合物（MCC）的组装，从而抑制无丝分裂促进复合物/环体（APC/C）的活性，APC/C 是一种泛素连接酶，负责靶向降解关键的细胞周期调节因子。MAD1 通过延迟无丝分裂期的开始，直到所有染色体都在分裂板上正确排列，确保了染色体分离的可靠性，并抑制了基因组不稳定性的积累，而这正是癌症的一个特征。

MAD1 的激活受到转录水平和翻译后水平多种机制的严格调控。MAD1 基因表达的转录激活受细胞周期依赖性转录因子和信号通路的控制，这些因子和信号通路根据有丝分裂线索和 DNA 损伤调节 SAC 的活性。此外，翻译后修饰（包括磷酸化和泛素化）也会在有丝分裂过程中调节 MAD1 的活性和定位。极光 B 和 Mps1 等激酶对 MAD1 内的特定残基进行磷酸化，调节其与其他 SAC 成分和动点的相互作用，从而对 SAC 激活的时间和强度进行微调。此外，MAD1 在 SAC 满足后泛素化介导的降解有助于检查点沉默和有丝分裂的退出。MAD1活化的调控机制错综复杂，确保了它与SAC的精确协调，在细胞分裂过程中保护了基因组的完整性和细胞的活力。