MAD1 Ativadores

Os activadores MAD1 comuns incluem, entre outros, o ácido okadaico CAS 78111-17-8, o taxol CAS 33069-62-4, o BI-D1870 CAS 501437-28-1, a calicilina A CAS 101932-71-2 e o bortezomib CAS 179324-69-7.

MAD1, ou Mitotic Arrest Deficient 1, é um componente crítico do ponto de controlo da montagem do fuso (SAC), um mecanismo de vigilância que assegura a segregação precisa dos cromossomas durante a divisão celular. Funcionalmente, o MAD1 funciona como um mediador chave no SAC, monitorizando a ligação dos microtúbulos do fuso aos cinetocoros, estruturas proteicas especializadas nos cromossomas essenciais para o alinhamento e segregação adequados dos cromossomas. Após a deteção de cinetócoros não ligados ou mal ligados, a MAD1 sofre alterações conformacionais, levando ao recrutamento e ativação de outros componentes do SAC, incluindo a MAD2 e a BUBR1. Através das suas interacções com estas proteínas do SAC, a MAD1 orquestra a montagem de complexos do ponto de controlo mitótico (MCCs), que inibem a atividade do complexo promotor de anáfase/ciclossoma (APC/C), uma ubiquitina ligase responsável pela degradação de reguladores-chave do ciclo celular. Ao atrasar o início da anáfase até que todos os cromossomas estejam corretamente alinhados na placa metafásica, a MAD1 assegura a fidelidade da segregação cromossómica e trava a acumulação de instabilidade genómica, que é uma caraterística distintiva do cancro.

A ativação de MAD1 é fortemente regulada por múltiplos mecanismos que operam tanto a nível transcricional como pós-traducional. A ativação transcricional da expressão do gene MAD1 é controlada por factores de transcrição dependentes do ciclo celular e por vias de sinalização que regulam a atividade do SAC em resposta a sinais mitóticos e a danos no ADN. Além disso, as modificações pós-traducionais, incluindo a fosforilação e a ubiquitinação, modulam a atividade e a localização da MAD1 durante a mitose. A fosforilação de resíduos específicos na MAD1 por cinases como a Aurora B e a Mps1 regula a sua interação com outros componentes do SAC e cinetocoros, ajustando assim o momento e a intensidade da ativação do SAC. Além disso, a degradação mediada por ubiquitinação de MAD1 após a satisfação do SAC contribui para o silenciamento do ponto de controlo e para a saída mitótica. Os intrincados mecanismos reguladores que regem a ativação de MAD1 asseguram a sua coordenação precisa do SAC, salvaguardando a integridade do genoma e preservando a viabilidade celular durante a divisão celular.