HIPK4_Hipk4 Inhibitoren

Gängige HIPK4_Hipk4 Inhibitors sind unter underem Staurosporine CAS 62996-74-1, Bisindolylmaleimide I (GF 109203X) CAS 133052-90-1, 5-Iodotubercidin CAS 24386-93-4, H-89 dihydrochloride CAS 130964-39-5 und SP600125 CAS 129-56-6.

Chemische Inhibitoren von HIPK4 können eine funktionelle Hemmung durch eine Vielzahl biochemischer Wechselwirkungen erreichen, vor allem indem sie mit ATP um das aktive Zentrum der Kinase konkurrieren oder indem sie die Regulationswege der Kinase stören. Staurosporin, das für seine breit angelegte Kinasehemmung bekannt ist, kann HIPK4 wirksam hemmen, indem es die ATP-bindende Tasche besetzt und so verhindert, dass ATP den Phosphorylierungsprozess, für den HIPK4 verantwortlich ist, in Gang setzt und auslöst. In ähnlicher Weise kann Bisindolylmaleimid I, das ursprünglich als Hemmstoff der Proteinkinase C charakterisiert wurde, aufgrund struktureller Ähnlichkeiten ebenfalls an die ATP-Bindungsstelle von HIPK4 binden, was zu einer Hemmung der Kinaseaktivität führt. Eine weitere Chemikalie, 5-Iodtubercidin, wirkt als Adenosin-Analogon, das mit ATP an der aktiven Stelle der Kinase konkurriert und dadurch die enzymatische Funktion von HIPK4 behindert.

Außerdem kann H-89, ein Inhibitor der Proteinkinase A, HIPK4 durch einen ähnlichen Mechanismus der kompetitiven Hemmung an der ATP-Bindungsstelle hemmen. Der JNK-Inhibitor SP600125 ist zwar kein direkter Inhibitor, kann aber Protein-Protein-Wechselwirkungen innerhalb von Signalwegen stören, an denen HIPK4 beteiligt ist, und damit indirekt dessen Aktivität beeinträchtigen. LY294002 und Wortmannin zielen beide auf den PI3K/AKT-Signalweg ab, wobei LY294002 direkt an PI3K bindet und dieses hemmt, das stromaufwärts von AKT liegt und die HIPK4-Aktivität regulieren kann. Wortmannin erzielt eine ähnliche Wirkung und führt zu einer indirekten Hemmung von HIPK4 durch Destabilisierung des PI3K/AKT-Signalwegs, der die HIPK4-Funktion modulieren kann. Rapamycin, ein mTOR-Inhibitor, unterdrückt den mTOR-Signalweg, der nachgeschaltete Effekte hat, zu denen die Modulation von Kinasen wie HIPK4 gehört. Im Zusammenhang mit dem MAP-Kinase-Signalweg zielen PD98059 und U0126 beide auf MEK ab, eine vorgeschaltete Kinase des ERK-Signalwegs. Durch die Hemmung von MEK verhindern diese Chemikalien die Aktivierung von ERK, die wiederum die Aktivität von HIPK4 regulieren kann, was zu dessen funktioneller Hemmung führt. Die selektive Hemmung der p38-MAP-Kinase durch SB203580 kann HIPK4 auch indirekt hemmen, indem sie die Stressreaktionswege modifiziert, an denen HIPK4 beteiligt sein kann. Schließlich kann PP2, ein selektiver Inhibitor der Kinasen der Src-Familie, HIPK4 durch kompetitive Hemmung an der ATP-Bindungsstelle hemmen, wobei die Ähnlichkeit der ATP-Bindungsdomänen von Src-Kinasen und HIPK4 ausgenutzt wird, um die Hemmung zu erreichen.