EAAT1 Ativadores

Os activadores comuns do EAAT1 incluem, entre outros, o ácido benzoico CAS 65-85-0, o ácido quinolínico CAS 89-00-9, a glicina CAS 56-40-6, o diclofenac de sódio CAS 15307-79-6 e o ácido retinóico, todos trans CAS 302-79-4.

Os activadores do transportador de aminoácidos excitatórios 1 (EAAT1) desempenham um papel fundamental na regulação da homeostase do glutamato, crucial para manter a excitabilidade neuronal e prevenir a excitotoxicidade. Esta classe engloba diversos produtos químicos, cada um influenciando de forma única a expressão e a atividade do EAAT1 através de vias bioquímicas complexas. Entre estes, destaca-se o ácido benzoico, que actua na via cAMP-PKA. Ao ativar o CREB, o ácido benzoico orquestra uma cascata que culmina no aumento da transcrição e tradução do ARNm do EAAT1, reforçando a sua expressão. O ácido quinolínico, que actua através da via da quinurenina, ativa indiretamente o EAAT1. Aumenta a síntese do ácido cinurénico, um ativador endógeno do EAAT1, redireccionando o fluxo metabólico para vias neuroprotectoras. A glicina, um ativador direto, liga-se ao local alostérico do EAAT1, aumentando a sua capacidade de captação de glutamato sem alterar os níveis de expressão. O diclofenac, através da via de sinalização NF-κB, induz a ativação da EAAT1 facilitando a translocação do NF-κB para o núcleo, promovendo a transcrição do gene.

O ácido retinóico, um ativador que actua através da via do recetor do ácido retinóico (RAR), reforça a expressão do EAAT1. Ao ligar-se à região promotora do EAAT1, o RAR estimula a transcrição do gene, contribuindo para o aumento dos níveis de EAAT1. O estradiol, um ativador indireto, influencia a expressão de EAAT1 através da sinalização mediada pelo recetor de estrogénio, mostrando os diversos mecanismos desta classe química. A trombina, ao ativar a via do recetor PAR-1, desencadeia cascatas intracelulares que conduzem a uma maior expressão e atividade de transporte da EAAT1. O cloreto de lítio, um membro notável, inibe a GSK-3β, libertando o travão da β-catenina. Isso libera a β-catenina para translocar para o núcleo, impactando positivamente a transcrição de EAAT1. A forskolina, através da estimulação da adenilato ciclase, eleva os níveis de cAMP, activando a PKA e promovendo a expressão de EAAT1. O ácido araquidónico, um ativador indireto, modula a via do NF-κB, influenciando a expressão da EAAT1 através de uma maior ativação do NF-κB. A S-adenosilmetionina influencia o EAAT1 modulando a metilação do promotor, o que realça a regulação epigenética deste transportador. Por último, a glutationa, agindo através da via Nrf2-ARE, aumenta a atividade Nrf2, promovendo a transcrição de EAAT1.