Josephin-1激活剂

常见的约瑟芬-1激活剂包括但不限于MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、硼替佐米CAS 179324-6 9-7、乳清霉素（Lactacystin）CAS 133343-34-7、环氧霉素（Epoxomicin）CAS 134381-21-8和自噬抑制剂3-MA（Autophagy Inhibitor, 3-MA）CAS 5142-23-4。

Josephin-1又称Ataxin-3，是一种由ATXN3基因编码的去泛素化酶，它与泛素-蛋白酶体系统有关，而泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解和周转的重要途径。约瑟夫蛋白-1的催化结构域具有去泛素活性，使其能够从泛素化蛋白质中裂解泛素链。约瑟夫蛋白-1具有去泛素化活性的催化结构域，使其能够从泛素化蛋白质上裂解泛素链。这种活性通过调节蛋白质的降解来维持细胞的平衡，从而防止错误折叠或受损蛋白质的积累，防止它们导致细胞功能障碍。

约瑟夫蛋白结构域是该酶的活性位点，对泛素链具有特异性，尤其是通过泛素的赖氨酸 48 和赖氨酸 63 残基连接的泛素链。约瑟夫蛋白-1 与泛素-蛋白酶体通路中的各种伙伴相互作用，被认为参与了泛素链的编辑，从而决定了被标记为降解或其他细胞过程的蛋白质的命运。ATXN3 基因的突变，特别是编码蛋白质中拉长的多谷氨酰胺（polyQ）区的 CAG 三核苷酸重复的扩大，导致了 MJD 的发生。约瑟夫蛋白-1中扩展的多Q束会导致蛋白质聚集，形成神经元核内包涵体，对细胞具有毒性，尤其会影响小脑和脑干，导致MJD患者出现进行性协调和运动障碍。