Josephin-1 Activateurs

Les activateurs courants de la Joséphine-1 comprennent, sans s'y limiter, le MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, le Bortezomib CAS 179324-69-7, la Lactacystine CAS 133343-34-7, l'Epoxomicine CAS 134381-21-8 et l'inhibiteur de l'autophagie 3-MA CAS 5142-23-4.

La Joséphine-1, également connue sous le nom d'Ataxine-3, est une enzyme déubiquitinante codée par le gène ATXN3, qui est impliquée dans le système ubiquitine-protéasome, une voie cruciale pour la dégradation et le renouvellement des protéines à l'intérieur de la cellule. La caractéristique la plus remarquable de la protéine est son rôle dans la pathogenèse de la maladie de Machado-Joseph (MJD), également connue sous le nom d'ataxie spinocérébelleuse de type 3 (SCA3), qui est une maladie neurodégénérative.La joséphine-1 possède un domaine catalytique qui possède une activité de déubiquitination, lui permettant de cliver les chaînes d'ubiquitine des protéines ubiquitinées. Cette activité est essentielle au maintien de l'homéostasie cellulaire en régulant la dégradation des protéines, empêchant ainsi l'accumulation de protéines mal repliées ou endommagées qui peuvent conduire à un dysfonctionnement cellulaire.

Le domaine de la Joséphine, qui est le site actif de l'enzyme, confère une spécificité aux chaînes d'ubiquitine, particulièrement liées par les résidus lysine 48 et lysine 63 de l'ubiquitine. La Joséphine-1 interagit avec divers partenaires au sein de la voie ubiquitine-protéasome et serait impliquée dans l'édition des chaînes d'ubiquitine, ce qui dicte le sort des protéines destinées à la dégradation ou à d'autres processus cellulaires.Les mutations du gène ATXN3, en particulier une répétition trinucléotidique CAG élargie codant pour un tract polyglutamine (polyQ) allongé dans la protéine, entraînent l'apparition de la MJD. L'allongement du tract polyQ dans la Joséphine-1 provoque l'agrégation de la protéine, formant des inclusions intranucléaires neuronales qui sont toxiques pour les cellules, affectant particulièrement le cervelet et le tronc cérébral, ce qui entraîne les troubles progressifs de la coordination et du mouvement observés dans la MJD.