Inhibiteurs TMEM18

Les inhibiteurs courants de TMEM18 comprennent, entre autres, l'inhibiteur de lipase THL CAS 96829-58-2, la simvastatine CAS 79902-63-9, l'acide bétulinique CAS 472-15-1, le GW501516 CAS 317318-70-0 et l'AICAR CAS 2627-69-2.

La classe chimique des inhibiteurs de TMEM18 fait référence aux composés qui modulent indirectement l'activité de la protéine TMEM18 en ciblant les voies métaboliques et les processus dans lesquels TMEM18 est impliqué. La protéine TMEM18 est associée à la régulation du poids corporel et du métabolisme des lipides. Les inhibiteurs de cette classe visent donc principalement à perturber les voies de régulation des lipides, l'homéostasie énergétique et les mécanismes de signalisation associés.

Ces inhibiteurs agissent en modifiant l'équilibre du métabolisme lipidique, qui est un aspect clé du milieu fonctionnel du TMEM18. L'orlistat, la simvastatine, l'acide bétulinique, le GW501516 et d'autres comme le C75, le WY-14643, le fénofibrate et la rosiglitazone agissent en modulant les activités enzymatiques ou les voies médiées par les récepteurs qui régissent la synthèse, la dégradation et le stockage des lipides. En ciblant ces points critiques du métabolisme des lipides, tels que la synthèse des acides gras, la biosynthèse du cholestérol et la signalisation des récepteurs PPAR, ces inhibiteurs peuvent créer un environnement cellulaire susceptible de réduire ou d'inhiber l'activité du TMEM18. Par exemple, l'inhibition des lipases par l'Orlistat et l'effet de la Simvastatine sur l'HMG-CoA réductase conduisent tous deux à des changements dans l'absorption et la synthèse des lipides qui peuvent affecter en cascade les fonctions régulatrices de TMEM18. En outre, des composés tels que l'AICAR, le Niclosamide et la Metformine exercent leur influence en perturbant le statut énergétique de la cellule. L'AICAR et la Metformine activent l'AMPK, un régulateur central de l'homéostasie énergétique cellulaire, tandis que la Niclosamide découple la phosphorylation oxydative mitochondriale. L'activation de l'AMPK peut conduire à une variété d'effets en aval qui favorisent la dépense énergétique par rapport au stockage, contrecarrant les fonctions de TMEM18 dans l'équilibre énergétique et le stockage des graisses. D'autre part, le rôle de la cholestyramine dans la liaison des acides biliaires peut entraîner une modification de l'homéostasie du cholestérol, qui peut à son tour affecter le TMEM18. Le tableau suivant répertorie les produits chimiques qui peuvent indirectement inhiber le TMEM18 en influençant des voies ou des processus cellulaires apparentés.