Inhibiteurs DNA pol ζ

Les inhibiteurs courants de l'ADN pol ζ comprennent, entre autres, l'aphidicoline CAS 38966-21-1, l'étoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, la camptothécine CAS 7689-03-4, le cisplatine CAS 15663-27-1 et l'hydroxyurée CAS 127-07-1.

Les inhibiteurs de l'ADN pol ζ englobent une gamme variée de composés chimiques qui interfèrent avec les voies cellulaires pour moduler l'activité de l'ADN polymérase zêta (pol ζ). Les classes chimiques de ces inhibiteurs ne sont pas unifiées sous un mécanisme d'action unique en raison de la nature indirecte de leurs effets sur la pol ζ. Cependant, ils ont en commun leur capacité à influencer les processus de synthèse et de réparation de l'ADN au sein de la cellule. Les inhibiteurs tels que l'aphidicoline, l'hydroxyurée et le 5-fluorouracile agissent principalement en perturbant les pools de nucléotides ou en imitant les nucléotides, remettant ainsi en question la fidélité et la fonction des ADN polymérases, y compris la pol ζ, pendant la réplication de l'ADN et la synthèse des translésions. L'aphidicoline, par exemple, entrave les ADN polymérases α et δ, qui sont cruciales pour la synthèse normale de l'ADN, affectant ensuite le rôle de pol ζ dans le contournement des lésions pendant le stress de réplication.

D'autres composés comme l'étoposide, la camptothécine et le cisplatine agissent en provoquant des lésions de l'ADN, ce qui peut accroître la nécessité de l'activité de synthèse de translésions de la pol ζ, car cette enzyme est spécialisée dans la réplication à travers l'ADN endommagé. Le cisplatine, en particulier, crée des liaisons transversales de l'ADN qui bloquent les fourches de réplication, ce qui nécessite le recrutement de polymérases de synthèse de translésions pour lever ces barrières. Dans le contexte de la réponse aux lésions de l'ADN, des inhibiteurs tels que l'olaparib, la mirine et le VE-821 perturbent la machinerie de réparation cellulaire en inhibant des enzymes telles que la PARP, le complexe Mre11-Rad50-Nbs1 et la kinase ATR. Cette perturbation peut nécessiter indirectement l'engagement de la pol ζ pour contourner les lésions de l'ADN qui s'accumulent et que ces voies inhibées devraient normalement résoudre. Les composés tels que le N-Ethylmaleimide et l'UCN-01 exercent leurs effets modulateurs en altérant les activités enzymatiques par des modifications covalentes de résidus clés ou en ciblant largement les protéines kinases qui signalent la réparation et la synthèse de l'ADN, ayant ainsi la capacité d'altérer l'activité de la pol ζ dans ces contextes.