TDP2 Activadores

Los activadores comunes de TDP2 incluyen, entre otros, el etopósido (VP-16) CAS 33419-42-0, el tenipósido CAS 29767-20-2, la doxorrubicina CAS 23214-92-8, la mitoxantrona CAS 65271-80-9 y el clorhidrato de amsacrina CAS 54301-15-4.

Los activadores de la TDP2 son una clase de compuestos que potencian la actividad funcional de la TDP2, una 5'-tirosil ADN fosfodiesterasa que desempeña un papel crítico en la reparación celular del daño en el ADN, en particular el daño derivado del estancamiento de los complejos de escisión de la topoisomerasa II. Los compuestos enumerados anteriormente son principalmente inhibidores de la topoisomerasa II o agentes dañinos para el ADN que aumentan la demanda celular de actividad de la TDP2 estabilizando los complejos ADN-topoisomerasa II o provocando roturas en el ADN que la TDP2 está especialmente capacitada para reparar. El etopósido y el tenipósido son ejemplos clásicos de activadores de la TDP2, ya que su modo de acción produce directamente el tipo de lesiones del ADN que se sabe que la TDP2 repara. Al estabilizar el complejo ADN-topoisomerasa II, crean un sustrato para la TDP2, que actúa para reparar el entrecruzamiento ADN-proteína y restaurar la integridad del ADN. De forma similar, la doxorrubicina y la mitoxantrona se intercalan en el ADN e inhiben la topoisomerasa II, lo que provoca roturas de la doble cadena y la formación de complejos de escisión que requieren TDP2 para su resolución. La amsacrina y el dexrazoxano potencian la actividad de la TDP2 induciendo la rotura del ADN mediada por la topoisomerasa II o quelando el hierro, necesario para la actividad catalítica de la topoisomerasa II, respectivamente.

Otros compuestos, como la ellipticina, la merbarona y la serie ICRF (ICRF-193 e ICRF-187), contribuyen a la activación de la TDP2 mediante la alteración de la actividad o la conformación de la topoisomerasa II, creando daños en el ADN que precipitan la necesidad de una reparación mediada por la TDP2. El sobuzoxano, a través de la creación de enlaces cruzados entre cadenas, y el topotecán, como inhibidor de la topoisomerasa I, requieren indirectamente una mayor función de la TDP2, ya que se suman a la compleja red de daño y reparación del ADN en la que la TDP2 desempeña un papel fundamental. En particular, aunque el topotecán ataca principalmente a la topoisomerasa I, las roturas de cadena única resultantes pueden potenciar indirectamente la actividad de la TDP2 debido a la interacción entre las diferentes vías de reparación del ADN que intentan resolver la compleja respuesta al daño del ADN.