C9orf172 Activadores

Activadores comunes de C9orf172 incluyen, pero no se limitan a Forskolin CAS 66575-29-9, Ionomycin CAS 56092-82-1, PMA CAS 16561-29-8, Thapsigargin CAS 67526-95-8 y Dibutyryl-cAMP CAS 16980-89-5.

Los activadores químicos del C9orf172 pueden facilitar su función a través de diversos mecanismos celulares. La forskolina, por ejemplo, es un potente activador de la adenilato ciclasa que aumenta los niveles intracelulares de AMPc, activando así la proteína cinasa A (PKA). Se sabe que la PKA fosforila las proteínas diana, y esta modificación postraduccional puede servir para activar el C9orf172 cambiando su conformación o permitiendo su interacción con otros componentes celulares. De forma similar, el dibutiril-cAMP, un análogo del AMPc permeable a las células, se une directamente a la PKA, siguiendo la misma vía de activación hacia C9orf172. La ionomicina, por su parte, aumenta los niveles de calcio intracelular. El calcio elevado puede activar varias proteínas quinasas dependientes del calcio, que pueden dirigirse a C9orf172 para su fosforilación y posterior activación. Elapsigargina actúa para aumentar el calcio citosólico inhibiendo la ATPasa de Ca2+ del retículo sarco/endoplásmico (SERCA), lo que da lugar a una cascada que también promueve la activación del C9orf172 a través de las quinasas dependientes del calcio.

De forma similar, el forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) activa directamente la proteína cinasa C (PKC), que fosforila una amplia gama de dianas, incluida potencialmente la C9orf172, lo que conduce a su activación. La briostatina 1, que también es un modulador de la PKC, puede facilitar indirectamente la activación de C9orf172 a través de vías de fosforilación mediadas por la PKC. La anisomicina activa la vía MAPK en la que intervienen quinasas como JNK y p38, que están implicadas en la fosforilación de varios sustratos, incluido lo que podría ser C9orf172. Además, los agentes de estrés oxidativo como el peróxido de hidrógeno son reconocidos como moléculas de señalización que pueden conducir a la activación de C9orf172 a través de vías de señalización redox que implican la fosforilación de proteínas. Además, la S-Nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP), que libera óxido nítrico, activa la guanilato ciclasa para aumentar los niveles de GMPc, activando posteriormente quinasas que pueden dirigirse a C9orf172 para su activación. Los inhibidores de las proteínas fosfatasas, como el ácido okadaico y la caliculina A, mantienen las proteínas en un estado fosforilado impidiendo la desfosforilación, lo que puede dar lugar a la activación continuada de C9orf172. Por último, la uabaína, al inhibir la Na+/K+-ATPasa, puede elevar los niveles de calcio intracelular, desencadenando de nuevo vías que fosforilan y activan el C9orf172. Cada una de estas sustancias químicas, a través de sus modos de acción distintivos, asegura la activación de C9orf172 promoviendo su estado de fosforilación, alterando su conformación o facilitando su interacción dentro del medio celular.