Ubr1 Inhibitoren

Gängige Ubr1 Inhibitors sind unter underem Bortezomib CAS 179324-69-7, MLN 4924 CAS 905579-51-3, Ubiquitin E1 Inhibitor, PYR-41 CAS 418805-02-4, Lactacystin CAS 133343-34-7 und IU1 CAS 314245-33-5.

UBR1-Inhibitoren umfassen eine Vielzahl chemischer Verbindungen, die nicht direkt auf das UBR1-Protein abzielen, sondern in das Ubiquitin-Proteasom-System eingreifen, in dem UBR1 arbeitet. Diese Inhibitoren können anhand ihres Ziels innerhalb des Ubiquitinierungsweges klassifiziert werden. Proteasominhibitoren wie MG132, Bortezomib, Lactacystin, Clasto-lactacystin β-lacton, Epoxomicin, Withaferin A und Celastrol stören beispielsweise den letzten Schritt des Proteinabbaus und bewirken eine Anhäufung ubiquitinierter Proteine, was sich indirekt auf den Umsatz der von UBR1 erkannten Substrate auswirkt. Diese Verbindungen reichen von Peptidaldehyden bis hin zu Naturprodukten und synthetischen Peptiden, die jeweils einen einzigartigen Wirkmechanismus zur Hemmung der proteasomalen Aktivität aufweisen.

Zu den Modulatoren des UBR1-Stoffwechselwegs gehören Verbindungen, die auf vorgelagerte Ubiquitinierungsprozesse abzielen. MLN4924 hemmt das NEDD8-aktivierende Enzym, das für die Aktivierung von E3-Ubiquitin-Ligasen wie UBR1 unerlässlich ist, während PYR-41 das Ubiquitin-aktivierende Enzym E1 blockiert, ein wichtiges Enzym, das die Ubiquitinierungskaskade einleitet. Durch die Hemmung des deubiquitinierenden Enzyms USP14 verändert IU1 die Dynamik des durch das Proteasom vermittelten Proteinabbaus und damit auch die Rolle von UBR1 bei der Ausrichtung von Proteinen auf den Abbau. Thalidomid steht zwar nicht in direkter Wechselwirkung mit UBR1, kann aber die Stabilität bestimmter Proteine modulieren, die sich möglicherweise mit UBR1-Substraten überschneiden. Schließlich lösen Verbindungen wie EerI ER-Stress und eine anschließende Anhäufung fehlgefalteter Proteine aus, wodurch der UBR1-abhängige Abbauweg überlastet werden könnte.