Trp53i11 Inhibitoren

Gängige Trp53i11 Inhibitors sind unter underem Pifithrin-α hydrobromide CAS 63208-82-1, Tenovin-6 CAS 1011557-82-6, p53 Activator III, RITA CAS 213261-59-7, PRIMA-1 CAS 5608-24-2 und PRIMA-1MET CAS 5291-32-7.

Chemische Inhibitoren von Trp53i11 unterdrücken seine Funktion über verschiedene Mechanismen, indem sie in erster Linie auf den p53-Signalweg abzielen. Pifithrin-α beispielsweise behindert die Fähigkeit von p53, die Transkription von nachgeschalteten Zielgenen zu aktivieren, die für die Reaktion des Proteins auf zellulären Stress entscheidend sind. Dadurch wird die funktionelle Aktivität von Trp53i11 wirksam reduziert. In ähnlicher Weise wirkt Nutlin-3a als Nachahmer des p53-bindenden Proteins MDM2, was zu einer Stabilisierung und Aktivierung von p53 führt. Das Ergebnis dieser Wirkung ist eine funktionelle Hemmung von Trp53i11 aufgrund der negativen regulatorischen Auswirkungen des aktivierten p53. Ein anderer Wirkstoff, Tenovin-6, erhöht den Spiegel von p53, was wiederum indirekt Trp53i11 durch Transkriptionsregulierung herunterregulieren kann.

Andere Verbindungen, wie RITA (NSC 652287), binden direkt an p53 und behindern dessen Interaktion mit MDM2. Dies führt zu einer Erhöhung der Aktivität von p53, das dann die Funktion von Trp53i11 durch transkriptionelle Unterdrückung unterdrückt. Prima-1 und sein strukturelles Analogon APR-246 reaktivieren beide p53, wenn auch in unterschiedlichen Konformationen. Prima-1 stellt die Wildtyp-Konformation von p53 wieder her, während APR-246 das mutierte p53 reaktiviert, was in beiden Fällen zu einem nachgeschalteten Effekt führt, der die Hemmung von Trp53i11 durch transkriptionelle Unterdrückung beinhaltet. Auf ähnliche Weise binden MIRA-1 und SCH529074 an p53, um dessen aktive Konformation zu stabilisieren und seine Fähigkeit zur transkriptionellen Unterdrückung von Trp53i11 zu verstärken. Verbindungen wie 2-Vinyl-4-Chinazolinol und NSC 66811 unterbrechen die p53-MDM2-Interaktion, stabilisieren und aktivieren p53, was wiederum die Funktion von Trp53i11 unterdrückt. PK11007 stabilisiert p53, indem es mit seiner Kerndomäne interagiert, wodurch die Aktivität von p53 erhöht und die Funktion von Trp53i11 herunterreguliert wird. Schließlich hemmt Sirtinol die Sirtuin-Proteine, die p53 deacetylieren, was zu einer verstärkten Acetylierung und Aktivierung von p53 führt, das dann die Funktion von Trp53i11 durch transkriptionelle Unterdrückung negativ reguliert.