TMEM24 Inhibitoren

Gängige TMEM24 Inhibitors sind unter underem ML-9 CAS 105637-50-1, 2-APB CAS 524-95-8, Xestospongin C CAS 88903-69-9, Thapsigargin CAS 67526-95-8 und GW4869 CAS 6823-69-4.

Chemische Inhibitoren von TMEM24 können ihre hemmenden Wirkungen über verschiedene zelluläre Mechanismen entfalten, die für die Funktion des Proteins wesentlich sind. Tertiapin-Q wirkt durch direkte Blockierung der von TMEM24 regulierten PI(4,5)P2-sensitiven K⁺-Kanäle, die für die dynamische Aufrechterhaltung der Verbindungen zwischen dem endoplasmatischen Retikulum und der Plasmamembran (ER-PM), an denen TMEM24 arbeitet, entscheidend sind. In ähnlicher Weise unterbrechen 2-APB und Xestospongin C die Kalzium-Signalwege, die TMEM24 fördert, wobei 2-APB den speichergesteuerten Kalziumeintrag moduliert und Xestospongin C den IP3-Rezeptor hemmt. Da TMEM24 an Lipidtransferaktivitäten beteiligt ist, die von Kalzium abhängen, können solche Störungen seine Funktion beeinträchtigen. Thapsigargin trägt zur Hemmung von TMEM24 bei, indem es die Kalziumspeicher des endoplasmatischen Retikulums stört, ein Prozess, an dem die Lipidtransferaktivität von TMEM24 beteiligt ist. BAPTA-AM zielt auch auf die Abhängigkeit von TMEM24 von intrazellulärem Kalzium ab, indem es das Ion sequestriert und so die Lipidtransferfähigkeiten des Proteins verringert.

Andere Inhibitoren wirken, indem sie die Verfügbarkeit oder Zusammensetzung der Lipide verändern, die TMEM24 überträgt. ML-9 hemmt die Myosin-Leichtketten-Kinase und untergräbt damit die für den Lipidtransfer von TMEM24 zwischen den Membrandomänen erforderlichen Zytoskelettanordnungen. U73122 verringert die Substratverfügbarkeit für TMEM24, indem es die Phospholipase C hemmt, die bei der Erzeugung von Diacylglycerin, einem Schlüssellipid für die Transferaktivität von TMEM24, eine zentrale Rolle spielt. GW4869 wirkt sich auf den Sphingomyelin-Ceramid-Weg aus und verändert dadurch das Lipidmilieu, in dem TMEM24 funktioniert. Inhibitoren wie Wortmannin und LY294002 hemmen die PI3-Kinase, die entscheidend für die Phosphorylierung von Phosphoinositiden ist, die wichtige Substrate für die Funktion von TMEM24 sind. Endothall hemmt die Proteinphosphatase 2A und beeinflusst damit den Phosphorylierungszustand von Komponenten, die am Lipidtransferprozess von TMEM24 beteiligt sind. Propranolol schließlich greift in die β-adrenerge Signalübertragung ein, was den intrazellulären cAMP-Spiegel beeinflussen und indirekt die Lipidtransferaktivität von TMEM24 verringern kann.