SLX1A/B_SLX1 Inhibitoren

Gängige SLX1A/B_SLX1 Inhibitors sind unter underem Camptothecin CAS 7689-03-4, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, Mitomycin C CAS 50-07-7, Hydroxyurea CAS 127-07-1 und Cisplatin CAS 15663-27-1.

Camptothecin und Etoposid sind Topoisomerase-Inhibitoren, die Brüche in die DNA einführen. Diese Brüche werden zu den Läsionen, für deren Reparatur der SLX1A/B_SLX1-Komplex rekrutiert wird. Die erhöhte Häufigkeit solcher Läsionen kann die Reparaturkapazität der Zelle sättigen, was zu einer indirekten Hemmung des Komplexes führt, da er mit Substrat überlastet wird. Ebenso belasten Mitomycin C und Cisplatin durch die Bildung von DNA-Querverbindungen bzw. Addukten das DNA-Reparatursystem stark. Die Funktion des Komplexes wird indirekt behindert, da er mit dem Reparaturbedarf nicht Schritt halten kann, was den normalen Zellzyklus stören und zum Zelltod führen kann, wenn der Schaden irreparabel ist. Andere Inhibitoren, wie z. B. Hydroxyharnstoff, verringern die Verfügbarkeit von Desoxynukleotidtriphosphaten (dNTPs), den Bausteinen der DNA, indem sie die Ribonukleotidreduktase hemmen. Diese Einschränkung kann sich indirekt auf den SLX1A/B_SLX1-Komplex auswirken, da die DNA-Synthese während der Reparatur beeinträchtigt wird. In ähnlicher Weise führt Aphidicolin durch die Hemmung der DNA-Polymerase-Aktivität zu Replikationsstress und zur Anhäufung von blockierten Replikationsgabeln, die Substrate für den SLX1A/B_SLX1-Komplex sind. Der daraus resultierende Rückstau kann die Reparaturkapazität des Komplexes erschöpfen.

Inhibitoren, die auf wichtige Signalmoleküle in der DNA-Schadensreaktion abzielen, wie der ATR-Inhibitor VE-821 und KU-55933, der die ATM-Kinase hemmt, stören die fein abgestimmten Regulationsmechanismen, die die DNA-Reparatur koordinieren. Diese Störungen können sich indirekt auf den SLX1A/B_SLX1-Komplex auswirken, indem sie dessen Rekrutierung oder Aktivität als Reaktion auf Schäden verändern. NU7441, ein DNA-PKcs-Inhibitor, und Mirin, ein MRE11-Inhibitor, beeinflussen Wege, die sich mit denen kreuzen, die den SLX1A/B_SLX1-Komplex benötigen, und modulieren so seine Aktivität durch Veränderungen in der Dynamik der Wege. Schließlich hemmt B02, ein RAD51-Inhibitor, eines der Schlüsselproteine, die an der homologen Rekombination beteiligt sind, einem Prozess, an dem auch der SLX1A/B_SLX1-Komplex beteiligt ist. Diese Hemmung kann zu einer erhöhten Arbeitsbelastung des Komplexes bei der DNA-Reparatur führen, was wiederum eine indirekte Form der Hemmung darstellt, da der Komplex mit einer überwältigenden Anzahl von Substraten konfrontiert wird.