SLX1A/B_SLX1 Inibitori

I comuni inibitori di SLX1A/B_SLX1 includono, ma non sono limitati a, camptothecin CAS 7689-03-4, etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, mitomicina C CAS 50-07-7, idrossiurea CAS 127-07-1 e cisplatino CAS 15663-27-1.

La camptotecina e l'etoposide sono inibitori della topoisomerasi che introducono rotture nel DNA. Queste rotture diventano le lesioni che il complesso SLX1A/B_SLX1 viene reclutato per riparare. L'aumento della frequenza di tali lesioni può saturare la capacità di riparazione della cellula, portando a un'inibizione indiretta del complesso in quanto sovraccarico di substrato. Allo stesso modo, anche la mitomicina C e il cisplatino, formando rispettivamente legami crociati e addotti al DNA, impongono un pesante fardello al sistema di riparazione del DNA. La funzione del complesso è indirettamente ostacolata in quanto lotta per tenere il passo con la richiesta di riparazione, potenzialmente interrompendo il normale ciclo cellulare e portando alla morte cellulare se il danno è irreparabile. Altri inibitori, come l'idrossiurea, riducono la disponibilità di deossinucleotidi trifosfati (dNTP), i mattoni del DNA, inibendo la ribonucleotide reduttasi. Questa limitazione può influire indirettamente sul complesso SLX1A/B_SLX1, poiché la sintesi del DNA durante la riparazione è compromessa. Analogamente, l'afidicolina, bloccando l'attività della DNA polimerasi, porta allo stress da replicazione e all'accumulo di forche di replicazione in stallo, che sono substrati per il complesso SLX1A/B_SLX1. Il conseguente arretramento può esaurire la capacità di riparazione del complesso.

Gli inibitori che hanno come bersaglio molecole di segnalazione chiave nella risposta al danno al DNA, come l'inibitore di ATR VE-821 e KU-55933, che inibisce la chinasi ATM, interrompono i meccanismi di regolazione finemente regolati che coordinano la riparazione del DNA. Queste interruzioni possono influenzare indirettamente il complesso SLX1A/B_SLX1 alterandone il reclutamento o l'attività in risposta al danno. NU7441, un inibitore di DNA-PKcs, e Mirin, un inibitore di MRE11, agiscono su percorsi che si intersecano con quelli che richiedono il complesso SLX1A/B_SLX1, modulandone l'attività attraverso cambiamenti nella dinamica dei percorsi. Infine, B02, un inibitore di RAD51, ostacola una delle proteine chiave coinvolte nella ricombinazione omologa, un processo in cui è coinvolto anche il complesso SLX1A/B_SLX1. Questa inibizione può portare a un aumento del carico di lavoro di riparazione del DNA per il complesso, portando di nuovo a una forma indiretta di inibizione in quanto il complesso si trova ad affrontare un numero eccessivo di substrati.