RNF180 Aktivatoren

Gängige RNF180 Activators sind unter underem Zinc CAS 7440-66-6, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, SMER28 CAS 307538-42-7, Triton X-100 CAS 9002-93-1 und Epoxomicin CAS 134381-21-8.

RNF180-Aktivatoren sind eine Reihe chemischer Verbindungen, die die funktionelle Aktivität von RNF180 über verschiedene zelluläre Mechanismen indirekt stimulieren. Verbindungen wie Zinkpyrithion könnten durch Erhöhung des Zinkspiegels die Ubiquitin-Ligase-Aktivität von RNF180, die auf Zink als Cofaktor angewiesen ist, potenziell verstärken. In ähnlicher Weise behindern Proteasom-Inhibitoren wie MG132, Epoxomicin und Bortezomib den Abbau ubiquitinierter Proteine und verstärken so indirekt die Aktivität von RNF180, indem sie eine Anhäufung seiner Substratproteine ermöglichen. Diese Anhäufung kann nicht nur die Ligaseaktivität von RNF180 deutlicher machen, sondern möglicherweise auch einen Rückkopplungsmechanismus stimulieren, der die Expression oder Aktivität von RNF180 verstärkt. Der Autophagie-Aktivator SMER3 und das nicht-ionische Solubilisierungsmittel Triton X-100 könnten den Pool der für die Ubiquitinierung von RNF180 verfügbaren Substrate erhöhen, indem sie den Proteinumsatz steigern bzw. Membranproteine solubilisieren. MLN4924 könnte durch die Hemmung des NEDD8-aktivierenden Enzyms möglicherweise RNF180 hochregulieren, indem es seinen Abbau verhindert, wenn RNF180 durch Neddylierung reguliert wird, was auf eine Methode zur Erhöhung der Stabilität von RNF180 und damit seiner Aktivität hindeutet.

Darüber hinaus wird angenommen, dass zelluläre Stressfaktoren wie Niclosamid, 17-AAG und Piperlongumin zelluläre Stressreaktionen aktivieren, die eine Hochregulierung des Ubiquitin-Proteasom-Systems beinhalten können, wodurch die Rolle von RNF180 in diesem System indirekt gestärkt wird. Niclosamid stört die mitochondriale Funktion, 17-AAG beeinträchtigt die durch Chaperone vermittelte Proteinfaltung, und Piperlongumin erhöht die reaktiven Sauerstoffspezies, was alles zu einem erhöhten Bedarf an RNF180-vermittelter Ubiquitinierung als Teil des Versuchs der Zelle führen könnte, die Proteostase unter Stressbedingungen aufrechtzuerhalten. Chloroquin und Withaferin A schaffen durch ihre Hemmung der lysosomalen Funktion bzw. der Proteasom-Aktivität ein zelluläres Umfeld, das eine verstärkte Ubiquitin-Ligase-Aktivität erforderlich machen könnte, wodurch die Funktion von RNF180 potenziell stimuliert wird, da die Zelle versucht, die erhöhten Mengen an Proteinen, die zum Abbau bestimmt sind, zu bewältigen. Durch die Beeinflussung verschiedener Wege und Prozesse, die im Ubiquitin-Proteasom-System zusammenlaufen, bieten diese Aktivatoren einen vielseitigen Ansatz zur Steigerung der Aktivität von RNF180, ohne dessen Expression oder Bindung an seine aktive Stelle direkt zu erhöhen.