RNF168 Aktivatoren

Gängige RNF168 Activators sind unter underem Hydrogen Peroxide CAS 7722-84-1, Cisplatin CAS 15663-27-1, Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, Methyl methanesulfonate CAS 66-27-3 und Bleomycin Sulfate CAS 9041-93-4.

RNF168 ist eine zentrale E3-Ubiquitin-Ligase, die eine entscheidende Rolle bei der DNA-Schadensreaktion (DDR) spielt, einem grundlegenden zellulären Prozess zur Erkennung, Signalisierung und Reparatur von DNA-Läsionen. RNF168 greift insbesondere die Histone H2A und H2AX an Stellen von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSBs) an und versieht sie mit Ubiquitin-Anteilen. Diese Ubiquitinierung dient als Signal für die Rekrutierung weiterer DDR-Proteine, darunter 53BP1 und BRCA1, an der Schadensstelle und erleichtert so die Orchestrierung eines umfassenden Reparaturprozesses. Die Funktion von RNF168 ist nicht nur für die Aufrechterhaltung der genomischen Integrität von entscheidender Bedeutung, sondern auch für die Kontrolle der Zellzyklusprogression als Reaktion auf DNA-Schäden. Indem es die präzise und effiziente Reparatur von DNA-DSBs sicherstellt, spielt RNF168 eine entscheidende Rolle bei der Unterbrechung der Anhäufung von Genmutationen, die zu genomischer Instabilität führen könnten, einem Kennzeichen der Krebsentwicklung. Die Aktivität des Enzyms unterstreicht das komplexe Zusammenspiel zwischen Ubiquitinierung und DNA-Reparaturwegen und verdeutlicht dessen Bedeutung für die Sicherung der zellulären und organismischen Homöostase.

Die Aktivierung von RNF168 ist streng reguliert und erfolgt hauptsächlich als Reaktion auf die Induktion von DNA-DSBs. Bei Erkennung von DNA-Schäden werden die Kinasen ATM und ATR aktiviert und phosphorylieren H2AX (γH2AX), wodurch die Nähe von DSBs markiert wird. Dieses Phosphorylierungsereignis erleichtert die Rekrutierung von RNF168 an geschädigtes Chromatin durch Erkennung von Ubiquitinketten, die von der vorgeschalteten E3-Ligase RNF8 abgelagert werden. RNF168 wiederum verstärkt das DNA-Schadenssignal durch seine eigene Ubiquitin-Ligase-Aktivität, indem es die Ubiquitin-Ketten auf Histonen verlängert und eine robuste Plattform für die Akkumulation von DDR-Faktoren schafft. Diese sequentielle Rekrutierung und Veränderung des Chromatins in der Umgebung von DNA-Brüchen veranschaulicht einen fein abgestimmten Regulationsmechanismus, bei dem die Aktivierung von RNF168 eine zentrale Rolle spielt. Die Spezifität von RNF168 für Lysinreste auf Histonen und seine Fähigkeit, durch posttranslationale Modifikationen, wie z. B. Phosphorylierung, weiter reguliert zu werden, stellen sicher, dass die DDR umgehend und präzise eingeleitet wird, und unterstreichen die unverzichtbare Rolle des Enzyms bei den zellulären Abwehrmechanismen gegen DNA-Schäden.