PSMD8 Inhibitoren

Gängige PSMD8 Inhibitors sind unter underem Bortezomib CAS 179324-69-7, Carfilzomib CAS 868540-17-4, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, Epoxomicin CAS 134381-21-8 und Oprozomib CAS 935888-69-0.

PSMD8-Inhibitoren umfassen eine Reihe chemischer Substanzen, die die funktionellen Aktivitäten des Proteasoms behindern und dadurch indirekt die Rolle von PSMD8, einer regulatorischen Untereinheit des 19S-Proteasoms, beeinflussen. Diese Inhibitoren zielen in erster Linie auf den katalytischen Kern des Proteasoms ab, der für den Abbau von polyubiquitinierten Proteinen verantwortlich ist, ein Prozess, der für die Aufrechterhaltung der zellulären Proteostase von grundlegender Bedeutung ist. Da das 19S-Regulationspartikel, zu dem auch PSMD8 gehört, für die Erkennung, Entfaltung und Verlagerung von Substraten zum Abbau in den 20S-Kern von zentraler Bedeutung ist, führt die Hemmung der Proteasomaktivität zu einer indirekten Unterdrückung der Funktionalität von PSMD8. Die Wirkung von Wirkstoffen wie Bortezomib und Carfilzomib führt zu einer Anhäufung von Proteinen, die normalerweise von PSMD8 reguliert werden, und beeinträchtigt somit den gesamten Proteinumsatz, an dem PSMD8 beteiligt ist.

Die biochemischen Auswirkungen dieser Inhibitoren spiegeln eine Unterbrechung des Ubiquitin-Proteasom-Wegs wider, in dem PSMD8 eine zentrale Rolle spielt. Durch die Behinderung dieses Weges lösen die Inhibitoren eine Kaskade zellulärer Reaktionen auf die Anhäufung nicht abgebauter Proteine aus, darunter Stressreaktionen und potenzielle Störungen zellulärer Signal- und Regulationsmechanismen. Die Wirkung der Proteasom-Hemmung auf PSMD8 ist keine direkte Interaktion; stattdessen bewirken die Hemmstoffe einen Anstieg der Menge an polyubiquitinierten Proteinen, einem Substrat des Proteasoms, was wiederum eine Überlastung der Fähigkeit der PSMD8-Untereinheit, Proteine zu verarbeiten und zum Abbau bereitzustellen, vermuten lässt. Substanzen wie MG-132, Epoxomicin und Lactacystin binden an die katalytischen Stellen des Proteasoms und hemmen dessen proteolytische Funktionen. Diese Bindung führt zu einem Rückstau von Proteinen, die abgebaut werden müssen, und belastet das Ubiquitin-Proteasom-System, in dem PSMD8 eine entscheidende Komponente ist. Infolgedessen wird der normale Betrieb von PSMD8 indirekt behindert, da es die Standardverarbeitung von Proteinen nicht mehr unterstützen kann, was seine Hauptaufgabe innerhalb des Proteasomkomplexes ist.