Keap1 Aktivatoren

Gängige Keap1 Activators sind unter underem Curcumin CAS 458-37-7, t-Butylhydroquinone CAS 1948-33-0, Diallyl sulfide CAS 592-88-1, Zinc CAS 7440-66-6 und Oltipraz CAS 64224-21-1.

Kelch Like ECH Associated Protein 1 (Keap1) ist ein cysteinreiches Protein, das eine entscheidende Rolle als Substrat-Adapterprotein für den Cullin3 (Cul3)-basierten E3-Ubiquitin-Ligase-Komplex spielt. Dieser Komplex zielt auf den Nuklearfaktor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) ab, um ihn zu ubiquitinieren und anschließend abzubauen. Nrf2 ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor, der eine Vielzahl von Antioxidations- und Entgiftungsgenen reguliert. Keap1 wird hauptsächlich durch die Modifikation seiner Cysteinreste aktiviert. Chemikalien wie Sulforaphan, Curcumin und CDDO-Im können diese Cysteinreste in Keap1 direkt verändern und dadurch seine Fähigkeit, an Nrf2 zu binden, unterbrechen. Dadurch kann Nrf2 in den Zellkern wandern, wo es die Transkription von Genen anregen kann, die an zellulären Abwehrmechanismen beteiligt sind. Andere Chemikalien wie Zink und Luteolin können an Keap1 binden, was zu einer Konformationsänderung führt, die seine Interaktion mit Nrf2 unterbricht.

Eine weitere Aktivierungsmethode besteht darin, die Konformation von Keap1 zu verändern. Chemikalien wie Oltipraz, Luteolin und Quercetin binden an Keap1 und verändern dessen Struktur, wodurch Nrf2 freigesetzt werden kann. Die Alkylierung ist ein weiterer Weg, über den Keap1 aktiviert werden kann. Diallylsulfid zum Beispiel alkyliert Keap1 und führt zur Freisetzung und Aktivierung von Nrf2. Die Oxidation ist eine vierte Methode, mit der Keap1 aktiviert wird. So oxidiert beispielsweise tert-Butylhydrochinon (tBHQ) bestimmte Cysteinreste in Keap1, was zur Disassoziation mit Nrf2 und dessen anschließender Aktivierung führt. Diese Chemikalien weisen eine Reihe von Mechanismen auf, darunter Alkylierung, Oxidation, direkte Bindung und Strukturveränderung, durch die sie Keap1 aktivieren können. Diese Aktivierungen führen wiederum zu verschiedenen zellulären Abwehrreaktionen, die durch den Nrf2-Signalweg orchestriert werden.