HCN3 Aktivatoren

Gängige HCN3 Activators sind unter underem Forskolin CAS 66575-29-9, Milrinone CAS 78415-72-2, Cilostamide (OPC 3689) CAS 68550-75-4, IBMX CAS 28822-58-4 und ZD 7288 CAS 133059-99-1.

HCN3-Aktivatoren bestehen aus einer Vielzahl chemischer Verbindungen, die die funktionelle Aktivität von HCN3-Kanälen vor allem durch die Modulation der intrazellulären zyklischen Nukleotidspiegel erhöhen. Forskolin erhöht durch direkte Stimulierung der Adenylatzyklase den cAMP-Spiegel, der wiederum die PKA aktiviert; die Phosphorylierung durch die PKA erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit des HCN3-Kanals und steigert damit seinen Schrittmacherstrom. In ähnlicher Weise verhindern Milrinon und Cilostamid durch Hemmung der Phosphodiesterase 3 den Abbau von cAMP, was zu einer PKA-vermittelten Phosphorylierung und einer erhöhten HCN3-Aktivität führt. IBMX, ein weiterer Phosphodiesterase-Hemmer, erhöht den cAMP-Spiegel nicht-selektiv und erreicht damit das gleiche Ziel. Umgekehrt stabilisiert ZD7288, obwohl es normalerweise ein Inhibitor ist, in bestimmten Dosierungen HCN3 in seinem offenen Zustand und erhöht paradoxerweise seinen Strom. Nicorandil, das als Stickoxid-Donator wirkt, kann die HCN3-Aktivität indirekt über Wechselwirkungen mit dem cGMP-cAMP-Signalweg beeinflussen. Dibutyryl-cAMP, ein stabiles cAMP-Analogon, umgeht die Notwendigkeit einer Adenylatzyklase-Aktivierung, aktiviert direkt die PKA und erhöht die HCN3-Aktivität.

Vinpocetin, Sildenafil, SKF-94120, Rolipram und Anagrelide fördern alle eine Erhöhung der zyklischen Nukleotidspiegel, wenn auch über unterschiedliche Mechanismen. Vinpocetin hemmt die Phosphodiesterase 1, während Sildenafil sich auf die Phosphodiesterase 5 konzentriert, was in beiden Fällen zu einer Anhäufung von cAMP und cGMP führt; diese Anhäufung kann indirekt die HCN3-Aktivität durch PKA-Phosphorylierung erhöhen. SKF-94120 steigert cAMP direkt, was zu einer ähnlichen Aktivierung von PKA und einer anschließenden Phosphorylierung von HCN3 führt, wodurch dessen Schrittmacherwirkung erhöht wird. Rolipram mit seiner Spezifität für Phosphodiesterase 4 erhöht den cAMP-Spiegel im Gehirn und steigert damit die HCN3-Aktivität bei der neuronalen Signalübertragung durch PKA. Anagrelid, ein weiterer Phosphodiesterase-3-Hemmer, erhöht den cAMP-Spiegel und aktiviert die PKA, was zu einer Hochregulierung der HCN3-Kanalaktivität führt. Insgesamt verstärken diese Verbindungen die funktionelle Aktivität von HCN3, indem sie auf der cAMP-PKA-Signalachse konvergieren und die Phosphorylierung und Aktivierung von HCN3-Kanälen sicherstellen, die für ihre Rolle in der kardialen und neuronalen Rhythmik von entscheidender Bedeutung sind, ohne deren Expressionsniveau zu verändern.