GrpEL1 Aktivatoren

Cyclosporin A ist ein Immunsuppressivum, das an die Cyclophiline bindet und Calcineurin hemmt. Durch die Hemmung von Calcineurin verhindert Cyclosporin A die Dephosphorylierung und Aktivierung von NFAT, einem Transkriptionsfaktor. Da NFAT die Expression von Stressantwortgenen reguliert, könnte seine Hemmung den Bedarf an der Proteinfaltungs-Chaperon-Aktivität von GrpEL1 als Ausgleichsmechanismus zur Bewältigung von zellulärem Stress erhöhen.

Forskolin ist ein Aktivator der Adenylatcyclase, was zu erhöhten cAMP-Spiegeln in der Zelle führt. Hohe cAMP-Spiegel aktivieren PKA, das zahlreiche Proteine phosphorylieren und aktivieren kann, darunter auch solche, die an der Entfaltungsreaktion (UPR) beteiligt sind. Die Aktivierung der UPR würde wahrscheinlich den Bedarf an der Chaperonaktivität von GrpEL1 erhöhen, um fehlgefaltete Proteine zu handhaben.

17-AAG ist ein Hsp90-Inhibitor, der dessen Chaperonfunktion unterbricht, was zur Anhäufung ungefalteter Proteine führt. Diese Zunahme an ungefalteten Proteinen kann die UPR aktivieren und indirekt den Bedarf an der Chaperonfunktion von GrpEL1 bei der Reparatur oder dem Abbau von fehlgefalteten Proteinen erhöhen.

MG132 ist ein Proteasom-Inhibitor, der den Abbau von ubiquitinierten Proteinen verhindert, was zu deren Anhäufung führt. Die Anhäufung von beschädigten oder fehlgefalteten Proteinen kann die UPR auslösen und folglich die zelluläre Nachfrage nach der Chaperon-Aktivität von GrpEL1 erhöhen.

Brefeldin A stört die Funktion des Golgi-Apparats, behindert den Proteintransport und führt möglicherweise zu einer Proteinfehlfaltung. Diese Störung kann die UPR aktivieren, wodurch der Bedarf an GrpEL1 zur Unterstützung der Proteinfaltung und Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase steigt.

Thapsigargin ist ein SERCA-Pumpenhemmer, der zur Erschöpfung der Kalziumspeicher im endoplasmatischen Retikulum führt und ER-Stress auslöst. Dieser Stress aktiviert die UPR, die dann den Bedarf an der Funktion von GrpEL1 zur Minderung der Ansammlung ungefalteter Proteine erhöhen könnte.

Tunicamycin hemmt die N-verknüpfte Glykosylierung, was zu einer Fehlfaltung von Proteinen führt und die UPR auslöst. Die Induktion der UPR erhöht wahrscheinlich die Notwendigkeit der Rolle von GrpEL1 bei der Verwaltung fehlgefalteter oder nicht zusammengesetzter Proteine.

2-Deoxy-D-Glucose ist ein Glykolysehemmer, der zu Energiemangel und ER-Stress führt und die UPR weiter aktiviert. Diese Aktivierung erhöht den Bedarf an der Chaperonfunktion von GrpEL1 bei der Bewältigung des Stresses.

Salubrinal ist ein selektiver Inhibitor der eIF2α-Dephosphorylierung. Die Phosphorylierung von eIF2α ist ein wichtiger Bestandteil des UPR, der zu einer verringerten globalen Proteinsynthese und einer Hochregulierung von Chaperonen wie GrpEL1 führt, um den ER-Stress zu lindern.

Celastrol ist ein Proteasom-Inhibitor und löst eine Hitzeschockreaktion aus, die zu einem Anstieg der molekularen Chaperone einschließlich GrpEL1 führt, um die fehlgefalteten Proteine zu bewältigen.