GRHL2 Inhibitoren

Gängige GRHL2 Inhibitors sind unter underem 5-Azacytidine CAS 320-67-2, Trichostatin A CAS 58880-19-6, Suberoylanilide Hydroxamic Acid CAS 149647-78-9, Retinoic Acid, all trans CAS 302-79-4 und Cyclopamine CAS 4449-51-8.

Chemische Inhibitoren, die als GRHL2-Inhibitoren klassifiziert werden, sind keine Inhibitoren im herkömmlichen Sinne, die direkt an das aktive Zentrum eines Zielenzyms oder -rezeptors binden und es blockieren. Stattdessen üben diese Chemikalien ihren Einfluss auf GRHL2 indirekt durch die Modulation verschiedener zellulärer Prozesse aus, die der biologischen Funktion von GRHL2 vor- oder nachgelagert sind. Die größte Herausforderung bei der Entwicklung direkter Hemmstoffe gegen GRHL2 ergibt sich aus seiner Rolle als Transkriptionsfaktor, einer Klasse von Proteinen, die aufgrund ihrer nuklearen Lokalisierung und der Art ihrer Wechselwirkungen mit der DNA notorisch schwer mit kleinen Molekülen zu bekämpfen sind. Daher hat sich der Schwerpunkt auf indirekte Strategien verlagert, bei denen eine Reihe von Verbindungen eingesetzt wird, die die Expressionswerte oder die posttranslationale Modifikation von GRHL2 beeinflussen. So können beispielsweise Histon-Deacetylase-Inhibitoren wie Trichostatin A und Vorinostat die Chromatinstruktur um das GRHL2-Gen herum verändern, was möglicherweise seine Transkription erhöht und damit seine Aktivität verändert.

Die Signalwege, die die GRHL2-Aktivität regulieren, bieten einen weiteren Weg für eine indirekte Hemmung. Wirkstoffe wie LY294002 und U0126 zielen auf die PI3K/AKT- bzw. MEK/ERK-Signalwege ab, die beide an einer Vielzahl von zellulären Prozessen wie Zellwachstum, Überleben und Differenzierung beteiligt sind. Durch die Beeinflussung dieser Wege können diese Chemikalien den zellulären Kontext, in dem GRHL2 agiert, verändern und damit seine Aktivität beeinflussen. Andere Substanzen, wie der Hedgehog-Signalweg-Inhibitor Cyclopamin, können die von GRHL2 regulierten nachgeschalteten Gene beeinflussen, während mTOR-Inhibitoren wie Rapamycin breitere Signalnetzwerke beeinflussen können, die sich möglicherweise auf GRHL2-bezogene Prozesse auswirken. BIX 01294 kann durch Hemmung der Histon-Methyltransferase die epigenetische Landschaft beeinflussen und die Genexpressionsprofile innerhalb der Zelle, einschließlich der von GRHL2, beeinflussen.