FKBP52 Inhibitoren

Gängige FKBP52 Inhibitors sind unter underem Mifepristone CAS 84371-65-3, Radicicol CAS 12772-57-5, Geldanamycin CAS 30562-34-6, Withaferin A CAS 5119-48-2 und Celastrol, Celastrus scundens CAS 34157-83-0.

Chemische Inhibitoren von FKBP52 können ihre hemmende Wirkung über verschiedene Mechanismen entfalten, die alle die Störung der Interaktion von FKBP52 mit Schlüsselproteinen beinhalten, die für seine Funktion entscheidend sind. Mifepriston kann beispielsweise an Glukokortikoidrezeptoren binden, die bekanntermaßen mit FKBP52 assoziiert sind, und so die von FKBP52 unterstützte Reifung und Verlagerung dieser Hormon-Rezeptor-Komplexe in den Zellkern hemmen. Diese Hemmung verhindert die ordnungsgemäße Funktion der Glukokortikoidrezeptoren, zu der FKBP52 normalerweise beiträgt. In ähnlicher Weise wirken Radicicol und Geldanamycin auf Hsp90, ein Hitzeschockprotein, das einen Komplex mit FKBP52 bildet und für seine Rolle bei der Faltung und Funktion von Steroidhormonrezeptoren wesentlich ist. Durch Bindung an Hsp90 unterbrechen diese Inhibitoren die Interaktion zwischen FKBP52 und Hsp90, was zu einer funktionellen Hemmung der Rolle von FKBP52 im Chaperonzyklus und bei der zellulären Lokalisierung von Steroidrezeptoren führt. Withaferin A und Celastrol hemmen FKBP52 auch durch Bindung an Hsp90 und verhindern so die Assoziation zwischen Hsp90 und FKBP52, die für die ordnungsgemäße Funktion von Steroidhormonrezeptoren entscheidend ist.

Die Hemmung von FKBP52 kann auch durch andere Hsp90-Hemmer wie 17-AAG (Tanespimycin), Onalespib, BIIB021, SNX-2112 und PF-04929113 (SNX-5422) erreicht werden, die alle den Chaperonzyklus von Hsp90 unterbrechen. Diese Inhibitoren verhindern die Bildung des Proteinkomplexes, an dem FKBP52 beteiligt ist und der für die nukleare Translokation und Funktion von Steroidhormonrezeptoren notwendig ist. Durch Hemmung der C-terminalen Domäne von Hsp90 unterbrechen Novobiocin und Debio 0932 auch die Interaktion mit FKBP52, die für die FKBP52-abhängige Reifung und Funktion der Hormonrezeptoren entscheidend ist. Indem sie auf den Hsp90-Chaperon-Zyklus und seine Interaktion mit FKBP52 abzielen, tragen diese Inhibitoren zur Beeinträchtigung der funktionellen Aktivitäten von FKBP52 bei, wie z. B. der Stabilisierung und Aktivität der damit verbundenen Steroidhormonrezeptoren. Diese gezielte Hemmung kann zu einer erheblichen Verringerung der funktionellen Fähigkeiten von FKBP52 in zellulären Signalwegen führen, in denen es typischerweise eine Rolle bei der Hormonsignalgebung spielt.