ERp72 Aktivatoren

Gängige ERp72 Activators sind unter underem Thapsigargin CAS 67526-95-8, Tunicamycin CAS 11089-65-9, Brefeldin A CAS 20350-15-6, 2-Deoxy-D-glucose CAS 154-17-6 und Sodium (meta)arsenite CAS 7784-46-5.

ERp72-Aktivatoren umfassen ein breites Spektrum von Verbindungen, die die funktionelle Aktivität von ERp72, einem Protein, das eine Schlüsselrolle bei der Reaktion des endoplasmatischen Retikulums auf Stress und die damit verbundene "Unfolded Protein Response" (UPR) spielt, induzieren oder verstärken können. So erhöht Thapsigargin den intrazellulären Kalziumspiegel durch Hemmung der sarko/endoplasmatischen Retikulum-Ca2+-ATPase (SERCA), was zu ER-Stress führt und anschließend die Aktivität von ERp72 erhöht, um den schädlichen Auswirkungen des Kalziummangels auf die Proteinfaltung entgegenzuwirken. Tunicamycin, das die N-gebundene Glykosylierung hemmt, führt zu einer ähnlichen Belastung des ER, was zu einer Hochregulierung und verstärkten Aktivität von ERp72 führt, da es versucht, die Anhäufung von fehlgefalteten Glykoproteinen zu bekämpfen. Andere Verbindungen wie Brefeldin A, Dithiothreitol (DTT) und 2-Deoxy-D-Glukose entfalten ihre Wirkung über unterschiedliche Mechanismen, haben aber das gemeinsame Ergebnis, den ER-Stress zu fördern. Brefeldin A unterbricht den Proteintransport zwischen dem ER und dem Golgi-Apparat, DTT stört die Bildung von Disulfidbindungen im ER, und 2-Deoxy-D-Glukose hemmt die korrekte Glykosylierung - all dies erhöht den Bedarf an der Chaperonaktivität von ERp72, wenn die Zelle versucht, die Homöostase wiederherzustellen. Proteasom-Inhibitoren wie MG132 führen zu einer Anhäufung fehlgefalteter Proteine im ER, die die Proteinfaltungsmaschinerie überfordern können, was zu einem Anstieg der ERp72-Aktivität führt, da das Protein daran arbeitet, diese fehlgefalteten Proteine neu zu falten oder abzubauen. Metallstressoren wie Arsenit und Cadmiumchlorid lösen oxidativen Stress aus und stören die Kalziumhomöostase, was beides eine stärkere Beteiligung von ERp72 an der Steuerung der Proteinfaltung erforderlich macht.

Die Aktivität von ERp72 wird auch durch Chemikalien verstärkt, die den Proteinabbauweg beeinflussen. So hemmt beispielsweise Eeyarestatin I den ER-assoziierten Abbau (ERAD), was zu einer erhöhten Belastung durch fehlgefaltete Proteine im ER und einer anschließenden Hochregulierung der ERp72-Aktivität führt, um diese Proteinlast zu bewältigen. In ähnlicher Weise bindet Geldanamycin an Hsp90, ein Chaperon, das, wenn es gehemmt wird, zu einer Anhäufung von ungefalteten Proteinen führen kann, was indirekt eine Steigerung der ERp72-Funktion erforderlich macht. Die Fähigkeit von Chloroquin, das ER-Milieu durch Veränderung des pH-Werts zu verändern, trägt ebenfalls zur Fehlfaltung von Proteinen bei und erhöht den Bedarf an ERp72s Proteinfaltungsfähigkeiten. Jede dieser Verbindungen trägt durch ihre einzigartigen Auswirkungen auf zelluläre und molekulare Funktionen letztlich zur Stärkung der Rolle von ERp72 bei der Aufrechterhaltung der Proteinhomöostase im endoplasmatischen Retikulum bei.