ZDHHC24 Inibidores

Os inibidores comuns da ZDHHC24 incluem, entre outros, o NSC 625987 CAS 141992-47-4, o ácido 2-bromohexadecanóico CAS 18263-25-7, a cerulenina (sintética) CAS 17397-89-6, a tunicamicina CAS 11089-65-9 e o PF-429242 CAS 947303-87-9.

Os inibidores químicos da ZDHHC24 podem exercer os seus efeitos inibitórios através de vários mecanismos bioquímicos. O NSC 625987 e a Palmostatina B têm como alvo o ciclo de palmitoilação; o NSC 625987 faz isso impedindo a clivagem de ligações tioéster em proteínas palmitoiladas, restringindo assim os substratos disponíveis para a ZDHHC24 modificar. Do mesmo modo, a Palmostatina B impede a despalmitoilação, levando a uma acumulação de proteínas palmitoiladas, o que pode afetar a ZDHHC24 ao saturar o seu conjunto de substratos. Outro inibidor, o 2-Bromopalmitato, actua como um agente alquilante que modifica os resíduos de cisteína no sítio ativo da ZDHHC24, inibindo diretamente a sua atividade enzimática. O papel da cerulenina é mais a montante; inibe a sintase dos ácidos gordos, diminuindo assim a produção de ácidos gordos livres como o palmitato, que são substratos necessários para a atividade da palmitoiltransferase da ZDHHC24. A tunicamicina perturba a dobragem e a localização membranar da ZDHHC24 através da inibição da glicosilação ligada à N, uma modificação pós-tradução necessária para a sua atividade.

Continuando com o tema da interferência metabólica, o PF-429242 inibe a protease S1P, bloqueando assim o processamento de SREBP e, subsequentemente, a biossíntese de lípidos, o que pode levar a uma menor disponibilidade de palmitato para a ZDHHC24. Os ML348 e ML349 inibem seletivamente a APT1 e a APT2, respetivamente, que são tioesterases envolvidas na despalmitoilação de proteínas; a sua inibição poderia resultar numa menor disponibilidade de substrato para a ZDHHC24 devido a uma maior concorrência. A alteração do ambiente lipídico é um tema comum, uma vez que a fumonisina B1 inibe a ceramida sintase, afectando o metabolismo dos esfingolípidos e o microambiente membranar onde a ZDHHC24 opera. O tipifarnib inibe a farnesiltransferase, alterando potencialmente a localização e a disponibilidade de proteínas para a ZDHHC24 palmitoilizar. A indometacina afecta o metabolismo do ácido araquidónico, alterando o meio lipídico e, possivelmente, afectando a atividade da ZDHHC24. Por último, a perhexilina inibe a carnitina palmitoiltransferase-1, o que poderia levar a uma diminuição dos níveis de palmitoil-CoA, um substrato direto da ZDHHC24, inibindo assim a sua função.